簡介：1,碩士研究生藥理學(xué)講座,神經(jīng)退行性疾病及其防治藥物的研究進展,2,19112004,3,1994年11月5日，離任5年的美國前總統(tǒng)里根在致美國人民的一封公開信中，公布了自己患ALZHEIMER’SDISEASE這一消息。,“我最近被告知我已經(jīng)成為遭受阿爾茨海默氏病折磨的數(shù)百萬美國人中的一員我的夫人南希和我都認(rèn)為應(yīng)該將其公之于眾，希望藉此提高公眾對該疾病的認(rèn)識。我將和我深愛著的南希及家人一起在生命的旅途上繼續(xù)行進，我打算多享受些大自然的樂趣并與我的朋友們和支持者們保持聯(lián)系”,4,1概述,神經(jīng)退行性疾病NEURODEGENERATIVEDISEASE是一類慢性、進行性神經(jīng)疾病。不同類型神經(jīng)退行性疾病的病變部位和病因雖然各不相同，但大腦特定區(qū)域的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞退行性病變、細(xì)胞丟失是它們的共同特征，因此統(tǒng)稱為神經(jīng)退行性疾病。神經(jīng)退行性疾病主要包括老年性癡呆ALZHEIMER’SDISEASE,AD,阿爾茲海默病帕金森?。≒ARKINSON’SDISEASE,PD）亨廷頓病HUNTINGTON’SDISEASE,HD脊髓小腦共濟失調(diào)（SPINALCEREBELLARATAXIAS）齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮DENATATORUBROPALLIDOLUYDIANATROPHY肌萎縮側(cè)索硬化癥（AMYOTROPHICLATERALSCLEROSIS,ALS）脊髓肌萎縮癥（SPINALMUSCLARATROPHY）可傳播性海綿樣腦病CREUTZFELDTJAKOB病（CJD）及新變異型CJD,5,神經(jīng)退行性疾病病因及發(fā)病機制復(fù)雜，迄今尚未闡明，因此這類疾病的治療一直是個難題。近十年來，隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及行為科學(xué)等多學(xué)科知識研究手段的迅猛發(fā)展，神經(jīng)退行性疾病病因和病變機制的研究有了許多新的發(fā)現(xiàn)。這些研究結(jié)果不僅為這類疾病病變機制的闡明提供了大量資料，同時也為尋找相應(yīng)的治療藥物提供了新的思路和作用靶點。,6,2神經(jīng)退行性疾病的研究進展,分子遺傳學(xué)遺傳因素在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著重要作用。近10年，已經(jīng)闡明多種神經(jīng)退行性疾病（如AD、PD、HD、ALS等）的突變基因位點及其基因產(chǎn)物。神經(jīng)細(xì)胞死亡的機制近年研究發(fā)現(xiàn)，引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的機理主要有氧化應(yīng)激機制、線粒體機能障礙機制、興奮性毒性機制、炎癥機制及細(xì)胞凋亡機制等。它們之間相互影響，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和細(xì)胞死亡。導(dǎo)致神經(jīng)病理變化的主要致病原因近年來采用組織化學(xué)方法在人腦中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)不溶性沉積物（包涵體），如LEWY體（LEWYBODIES）。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些沉積物是由某些蛋白質(zhì)異常積聚或淀粉樣化形成的，是某些神經(jīng)退行性疾病的主要致病原因（如表1所示）。,7,不同類型神經(jīng)退行性疾病的研究進展AD、PD、HD、ALS等,8,老年性癡呆癥ALZHEIMER’SDISEASE,AD,阿爾茲海默病是發(fā)生在老年期及老年前期的一種慢性進行性退化性腦變性疾病，以進行性記憶減退、認(rèn)知障礙、人格改變?yōu)橹饕卣鳌?907年由德國巴伐利亞州精神病醫(yī)生和神經(jīng)解剖學(xué)家ALOISALZHEIMER最先報道。他描述了一個51歲女病人的大腦皮層內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)和粟粒狀病灶，伴有進行性癡呆（病人有進展性妄想狂和短期記憶力缺失，最后明顯癡呆，直到死亡歷時5年）。曾經(jīng)有一個時期，65歲以前由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作早老性癡呆（PRESENILEDEMENTIA），即ALZHEIMER病。65歲以后由于神經(jīng)系統(tǒng)變性造成的癡呆病例稱作老年性癡呆（SENILEDEMENTIA）。近年來研究認(rèn)為早老性癡呆和老年性癡呆兩者的病理過程基本上是一致的，總稱為ALZHEIMER型老年性癡呆（SENILEDEMENTIAOFALZHEIMER’STYPE,SDAT），簡稱AD。,21老年性癡呆AD的研究進展,9,AD在西方是死亡原因的第四位前三位分別為冠心病、癌癥和中風(fēng)。目前，美國有約400450萬人患有AD，每年因AD死亡的人數(shù)約10萬，每年的醫(yī)療費用超過800億美元。預(yù)計到2050年，將有1600萬美國人患上這種病。我國有關(guān)AD的流行病學(xué)調(diào)查尚不完善，一般認(rèn)為65歲以上人群中癡呆的患病率約為4，發(fā)病率為0612。據(jù)估計，我國AD患病人數(shù)已超過500萬，約占全世界總患病人數(shù)的1/4；北京市65歲以上老年人癡呆患病率為7。隨著老齡化社會進程的加劇，預(yù)計到2050年，我國AD患者將超過3000萬，預(yù)期醫(yī)療費用將超過1萬億。AD主要病理改變?yōu)槔夏臧逽P、神經(jīng)原纖維纏結(jié)NFT及大量神經(jīng)元喪失，主要發(fā)生在前腦基底、海馬和大腦皮層。AD的病因復(fù)雜，目前尚未明確，但有以下幾種學(xué)說與AD發(fā)病有關(guān)。包括基因?qū)W說、膽堿能學(xué)說、傳染學(xué)說、鋁中毒學(xué)說、自由基學(xué)說、炎癥學(xué)說、鈣超載學(xué)說、代謝紊亂學(xué)說等。但目前可以肯定的是，遺傳和衰老是與AD關(guān)系最為密切的兩個因素。,10,近1015年，有關(guān)AD的分子遺傳學(xué)研究取得了明顯進展，通過基因連鎖技術(shù)對家族性AD（FAD）進行研究的結(jié)果表明，至少有4種基因與FAD的發(fā)病密切相關(guān)。Β淀粉樣蛋白前體蛋白APP基因位于第21染色體21Q213Q2205，該基因和FAD及DOWN綜合征21三體都有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)至少有12種錯義突變，分別和早發(fā)型或晚發(fā)型AD相關(guān)。載脂蛋白EAPOE基因定位在19號染色體19Q12Q13，人類APOE具有多態(tài)性至少已知有Ε2、Ε3、Ε4三種類型，其中Ε3型可與TAU蛋白和微管相關(guān)蛋白MAP2相結(jié)合，被認(rèn)為是生成淀粉樣斑的分子伴體。APOEΕ4基因是晚發(fā)AD60歲以上起病的重要危險因子，有近2/3的AD患者至少有一個APOEΕ4等位基因。,211基因?qū)W說AD的分子遺傳學(xué)研究進展,11,早老蛋白1也叫早老素1，PRESENILIN，PS1基因近年來從早發(fā)型AD的連鎖分析研究中發(fā)現(xiàn)，在染色體14Q上有與AD相關(guān)連鎖的PS1基因14Q243?，F(xiàn)已闡明了PS1基因組的結(jié)構(gòu)，并已發(fā)現(xiàn)至少有35種錯義突變與FAD相關(guān)。早發(fā)型AD起病年齡多在4050歲之間，但也有部分病人起病于20～40歲。早老蛋白2（PS2）基因近年從PS1基因克隆研究中，發(fā)現(xiàn)1號染色體上的PS2基因也和AD的發(fā)病機制相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)其編碼的多肽可讀框中，含448個氨基酸，和PS1基因蛋白相似。該基因的突變與祖先來自德國黑森州VG家族性AD患者有關(guān)。遺傳因素是AD發(fā)病的重要因素，但不是唯一因素，其他非遺傳因素亦起著重要作用。,12,,,,,70年代初發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)。隨后經(jīng)過大量的研究證實AD患者膽堿乙?；窩HAT、乙酰膽堿酯酶ACHE和乙酰膽堿ACH合成、釋放、攝取等功能均有不同程度損害，伴膽堿能神經(jīng)元缺失和變性，進而提出AD的膽堿能損傷學(xué)說。但膽堿能損傷并非特異，其他原因所致癡呆也可造成，故膽堿能受損可能是多種原因所致癡呆的共同的歸宿。膽堿能假說被藥理學(xué)家接受后開發(fā)出膽堿酯酶抑制劑，反過來證明了這一假說的正確性。到目前為止，調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)功能仍然是臨床治療AD藥物的作用主流。,212膽堿能學(xué)說,13,,,,,為數(shù)不少的研究者認(rèn)為AD可能類似于KURU及CREUTZFELDTJAKOB病，是由朊病毒PRION引起的。朊病毒是一種缺乏核酸的蛋白性傳染顆粒，由于某種原因，朊病毒的正常形式經(jīng)過復(fù)雜的過程轉(zhuǎn)變成不正常的蛋白形式。在AD中可出現(xiàn)嚴(yán)重的病理改變嗜銀、嗜剛果紅的淀粉沉著斑，這種斑被命名為KURU斑。使人們有理由相信病理改變相似性是AD中朊病毒感染證據(jù)。但直至今日，尚未從AD腦中真正分離出病毒。,213傳染學(xué)說,14,,,,,研究表明，遺傳、年齡、環(huán)境等因素，可使炎性蛋白質(zhì)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化。在AD患者，神經(jīng)元的損害大多因機體對病原體的炎癥反應(yīng)，而非因病原體本身所致。炎癥反應(yīng)既對病變區(qū)的病原體碎片，也對周圍旁觀神經(jīng)元造成損害而產(chǎn)生更多病灶，形成一個不斷加強的自身毒性環(huán)路，由病變局部的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并維持。膠質(zhì)細(xì)胞吞噬外源性AΒ，但不產(chǎn)生分解反應(yīng)，它們在吞噬后被激活，產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，如炎性補體C1A、C3、C4，細(xì)胞因子如IL1、IL6、IFNΓ、TNFΑ等，造成AD的慢性炎癥并能促進APP合成，導(dǎo)致AΒ大量產(chǎn)生而在腦組織中沉積。通過免疫組織化學(xué)、生物化學(xué)及分子生物學(xué)等手段對AD及未患AD尸體腦組織進行研究發(fā)現(xiàn)，AD腦內(nèi)炎性反應(yīng)的中心是AΒ、NFT及神經(jīng)元退行性變。,214免疫炎癥學(xué)說,15,,,,,鋁中毒學(xué)說流行病學(xué)調(diào)查表明，長期接觸或高鋁飲食者，AD的患病率明顯提高。AD患者腦中鋁含量往往是正常對照組的4倍。鋁在腦內(nèi)以硅酸鹽形式存在，能夠促進AΒ的沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)NFT，阻抑蛋白質(zhì)的合成。但也有不同的實驗結(jié)果，一些研究表明，鋁所造成的NFT和AD患者大腦內(nèi)的NFT病理結(jié)構(gòu)不盡相同，也有認(rèn)為AD患者血清及腦鋁并不升高。自由基學(xué)說由于腦含有高度不飽和脂肪酸、兒茶酚胺，進行著較高水平的氧化代謝。故是自由基最易侵襲的靶器官，而腦內(nèi)自由基清除形成保護劑的水平相當(dāng)?shù)汀ＤX老化過程中，神經(jīng)元細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量自由基，損傷細(xì)胞膜、細(xì)胞器。以線粒體的損傷最為嚴(yán)重。但究竟AD腦中自由基增加是引起AD病因抑或是AD發(fā)病過程中的結(jié)果，雖未有定論，但趨向于“因果同一”的觀點。,215鋁中毒學(xué)說和自由基學(xué)說,16,,,,,鈣超載學(xué)說正常生理性鈣濃度是維持神經(jīng)元的正常功能所必須的，如葡萄糖代謝降低則會引起CA2內(nèi)流增加。AΒ過度產(chǎn)生則會引發(fā)細(xì)胞內(nèi)CA2濃度升高，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂。過高的CA2水平激活一系列與細(xì)胞毒性有關(guān)的酶，引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)區(qū)的破壞，并促進TAU蛋白高度磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞進一步受損，為AD神經(jīng)變性病變提供最后共同通路。代謝紊亂學(xué)說人體衰老、機體能量代謝下降，導(dǎo)致腦功能不足。通常在正常情況下所有組織均可合成APP。在AD患者則易發(fā)生AΒ沉積，進而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是腦內(nèi)興奮性氨基酸，在學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性等方面有重要作用。若腦內(nèi)谷氨酸升高使其受體過度激活，CA2內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)鈣超載致神經(jīng)元死亡，并可使TAU蛋白產(chǎn)生類神經(jīng)纖維纏結(jié)的聚合物。,216鈣超載學(xué)說和代謝紊亂學(xué)說,17,人們通過腦病理研究發(fā)現(xiàn)，老年性癡呆AD患者腦組織內(nèi)Β淀粉樣蛋白AMYLOIDΒPROTEIN，AΒ明顯增多，并形成大量的老年斑?，F(xiàn)有大量的實驗結(jié)果和臨床資料表明，AΒ是各種原因誘發(fā)AD的共同通路，是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。,217Β淀粉樣蛋白AΒ與AD,18,1853年德國病理學(xué)家VIRCHOW發(fā)現(xiàn)，大腦皮層含有一種球狀斑，斑的中心是一種細(xì)絲樣物質(zhì)，周圍是一些不正常的神經(jīng)突。他認(rèn)為細(xì)絲樣物質(zhì)是一種淀粉樣物質(zhì)，并命名為“AMYLOID”。1907年ALZHEIMER第一次報告了老年斑是進行性癡呆的病理基礎(chǔ)。由此，這種以老年斑為病理特點的進行性癡呆稱之為ALZHEIMER病。到本世紀(jì)80年代，對AMYLOID的研究有了突破性進展。1984年，GLENNER和WONG從AD患者的腦膜血管壁中首次分離出了AMYLOID。他們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)呈Β型折疊，從而稱“ΒAMYLOID”AΒ。1985年MASTERS和BEYREUTHER從老年斑中心分離出來了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)與AΒ具有相同的分子量和氨基酸序列，并且能與相同的抗體結(jié)合，從而證實了老年斑中心也是由AΒ組成。,19,1987年KANG等在21號染色體長臂中段發(fā)現(xiàn)了一個基因，它含有AΒ的全部密碼，這個基因編碼的蛋白被稱為AΒ前體蛋白APP，由695～770個氨基酸組成，是一種跨膜糖蛋白。APP有二條代謝途徑。原發(fā)途徑是在Α分泌酶ΑSECRETASE作用下，在APP第16位的賴氨酸上進行裂解并產(chǎn)生可溶性的ΒAPPS，ΒAPPS具有神經(jīng)營養(yǎng)和促神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育作用，可通過降低細(xì)胞內(nèi)的CA2濃度起到神經(jīng)細(xì)胞保護作用。另一條途徑是在Β分泌酶ΒSECRETASE和Γ分泌酶ΓSECRETASE的作用下裂解產(chǎn)生140或142個氨基酸的AΒ肽，即AΒ40和AΒ42個氨基酸的ＡΒ肽即ＡΒ40和ＡΒ42。,20,AMYLOIDPRECURSORPROTEINAPPANDITSMETABOLITES,NATUREREVIEWS|NEUROSCIENCE,2004,21,用不同的蛋白酶抑制劑可分別阻斷AΒ40和AΒ42的生成，提示Γ分泌酶可能有二種不同的形式。Γ40分泌酶是一種半胱氨酸分泌酶；Γ42分泌酶是一種絲氨酸蛋白分泌酶，二者分別產(chǎn)生AΒ40和AΒ42，它們均是神經(jīng)細(xì)胞的正常代謝產(chǎn)物。在正常情況下腦組織以生成AΒ40為主，而在AD時，AΒ42升高。AΒ42是一種不溶性的肽，它比ＡΒ40更容易導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì)的生成。已有大量的研究證明，AΒ42增加與AD發(fā)病密切相關(guān)，主要引起腦組織形成不溶性的淀粉樣沉積，即AD特有的病理改變。同時，研究也已證明，AΒ42是淀粉樣斑塊中的主要成份。,22,目前已證實，AΒ具有神經(jīng)毒性作用,它通過破壞膜的完整性及增加細(xì)胞內(nèi)離子的滲透性導(dǎo)致細(xì)胞損傷。不溶性的AΒ聚集可能在細(xì)胞膜上形成非特異性的離子通道，并引起細(xì)胞內(nèi)CA2濃度增加。AΒ還可阻滯膜的NA/KATP酶的活性,NA/CA2交換增加，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)CA2濃度增高。另外，AΒ可使細(xì)胞膜磷脂超氧化，從而抑制磷酸化過程并減少ATP的形成及降低細(xì)胞內(nèi)的PH值，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。AΒ增高可引起斑塊沉積，還可能激活小膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞，而觸發(fā)炎癥反應(yīng)，引起神經(jīng)退行性變。在正常情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞通過清除淀粉樣沉積物，對減少和防止斑塊的形成起到了積極的作用。但在AD情況下，不溶性AΒ過度產(chǎn)生，可造成AΒ生成和吸收、降解之間的平衡產(chǎn)生紊亂，從而促進斑塊形成。,AΒ級聯(lián)效應(yīng)假說（THEAMYLOIDCASCADEHYPOTHESIS）,,,AAFTERPROCESSINGOFAPPBYΒANDΓSECRETASE,AΒISSECRETEDANDBAGGREGATESINTOFIBRILSTHATDEPOSITINSENILEPLAQUESFIBRILSANDPLAQUESCANINDUCENEUROTOXICITYCDIRECTLYORDINDIRECTLY,EGBYTHEFORMATIONOFNFTSEAPOSSIBLETREATMENTCONCEPTISIMMUNIZATIONWITHAΒ,WHICHCANINDUCEANFCRECEPTORMEDIATEDCLEARANCEPROCESSBYPHAGOCYTICMICROGLIACELLS,24,THECASCADEISINITIATEDBYTHEGENERATIONOFAMYLOIDΒ42AΒ42INFAMILIALEARLYONSETAD,AΒ42ISOVERPRODUCEDOWINGTOPATHOGENICMUTATIONSINSPORADICAD,VARIOUSFACTORSCANCONTRIBUTETOANINCREASEDLOADOFAΒ42OLIGOMERSANDAGGREGATESAMYLOIDΒOLIGOMERSMIGHTDIRECTLYINJURETHESYNAPSESANDNEURITESOFBRAINNEURONS,INADDITIONTOACTIVATINGMICROGLIAANDASTROCYTESTAUPATHOLOGY,WHICHCONTRIBUTESSUBSTANTIALLYTOTHEDISEASEPROCESSTHROUGHHYPERPHOSPHORYLATEDTAUANDTANGLES,ISTRIGGEREDBYAΒ42,NATUREREVIEWS|NEUROSCIENCE,2004,25,神經(jīng)原纖維纏結(jié)NFTS，AD的主要病理改變之一），是引起神經(jīng)元退化的主要原因之一，其主要成分是異常過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白MAPTAU。微管是神經(jīng)細(xì)胞中參與胞體與軸突營養(yǎng)輸送的通道，是細(xì)胞骨架的重要成分，由管蛋白和MAP組成，TAU是MAP的主要成分。在AD腦中，異常過度磷酸化的TAU蛋白含量顯著增高，它聚集成雙螺旋絲PHFS形式，喪失了促進微管組裝的生物活性，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)異常和神經(jīng)細(xì)胞死亡。另外，TAU蛋白也是神經(jīng)纖絲NT及老年斑中的營養(yǎng)不良突起的主要成分。,218TAU蛋白與AD,26,正常的TAU蛋白是一種含磷的蛋白質(zhì)，主要分布于人類大腦的額葉、顳葉、海馬及內(nèi)嗅區(qū)，軀體感覺及運動區(qū)的皮質(zhì)均有分布，外周神經(jīng)系統(tǒng)含量也較豐富，而小腦中較少。人TAU蛋白主要定位于神經(jīng)元軸突內(nèi)。研究證明，海馬、內(nèi)嗅區(qū)回路之軸突內(nèi)的PHFTAU病理變化決定癡呆的臨床表現(xiàn)，同時也是老年癡呆中發(fā)生各類記憶功能障礙的解剖學(xué)基礎(chǔ)。近年來，TAU在AD病理變化中的作用及其分子機制研究取得了明顯進展。,人類TAU蛋白基因位于17號染色體長臂上，長度在100KB以上，有16個外顯子。TAU蛋白有6種變異體，分子量在48～67KD之間，它們是來源于同一單基因的不同MRNA剪輯產(chǎn)物，它們的區(qū)別在于C末端有3或4個微管結(jié)合區(qū)以及N末端有0、1或2個插入序列。,已發(fā)現(xiàn)的21個異常過度磷酸化位點主要集中在N末端SER198～THR217和C末端SER396～SER422至微管結(jié)合重復(fù)區(qū)。有研究證實，完整的TAU蛋白分子包括含有3～4個微管結(jié)合重復(fù)區(qū)的TAU的6種變異體，它們的聚合作用可被外顯子E2和E3所促進。,ASCHEMATICREPRESENTATIONOFTHETAUPROTEINDOMAINSANDITSPHOSPHORYLATIONSITES,INDICATINGTHEHYPERPHOSPHORYLATEDSITESRECTANGLESINREDFOUNDINPAIREDHELICALFILAMENTSINADTAUHYPERPHOSPHORYLATIONSBLOCKITSCAPACITYTOMODULATECYTOSKELETALDYNAMICSANDPROMOTETAUSELFAGGREGATIONINTOPHFSANDTANGLESTHEMICROTUBULEBINDINGREPEATSAREDENOTEDBYR1THROUGHR4BSCHEMATICREPRESENTATIONOFTHEAMYLOIDPRECURSORPROTEINMAJORDOMAINS,INDICATINGTHESEQUENCEOFTHE4KDAAΒPEPTIDEINORANGECLEAVEDBYSECRETASES,30,,,,,AD的病因甚為復(fù)雜，多因異質(zhì)是其病因?qū)W的基本特點。各種假說雖有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解釋AD復(fù)雜、廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)病理變化。但有兩點是值得肯定的，一是AD的發(fā)病與機體衰老有關(guān)，二是遺傳因素在多數(shù)AD發(fā)病中是重要因素。AΒ學(xué)說已成為研究的熱點之一，許多研究表明AΒ是在機體衰老基礎(chǔ)上產(chǎn)生的結(jié)果，同時正是由于AΒ在腦內(nèi)的大量聚集而導(dǎo)致AD發(fā)生。隨著分子生物學(xué)和相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，對AD的病因及發(fā)病機制的認(rèn)識必將更加深入。,31,,,,,帕金森?。≒ARKINSON’SDISEASE,PD）又稱震顫麻痹PARALYSISAGITANS,SHAKINGPALSY,是一種常發(fā)生于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為震顫、肌強直和進行性運動徐緩。PD的患病率僅次于AD，主要發(fā)生于中年以上人群，65歲以上人群中患病率為2。PD的病理學(xué)特征是黑質(zhì)致密區(qū)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元退行性改變及胞漿中出現(xiàn)球型嗜酸性顆粒LEWY體。但造成這一損害的原發(fā)機制尚無定論。PD的病因有遺傳因素，也與環(huán)境因素有關(guān)。在PD病人中，大約有510有家族史。在它們的近親中，PD發(fā)生率比其他人高214倍。,22帕金森病AD的研究進展,表2PD研究的里程碑,33,221神經(jīng)毒素MTPT的發(fā)現(xiàn)及其對PD發(fā)病機制的貢獻,1983年春，美國圣荷西市地區(qū)醫(yī)院精神科1周內(nèi)連續(xù)收了3位全身僵硬，活動受限，年齡25歲的年輕人。家屬稱他們在較短時間無明顯誘因出現(xiàn)面目呆滯、不能說話或說話不清和四肢僵硬、行動不能。當(dāng)時被診斷為重度抑郁癥而收住院。當(dāng)時該院神經(jīng)科主任（現(xiàn)為美國帕金森病研究所所長）JWILLIAMLANGSTON博士被請去會診，發(fā)現(xiàn)病人形如“僵尸”，但能通過緩慢書寫來表達自己的意思和與人溝通。說明這些病人頭腦清晰，不是重癥抑郁患者。LANGSTON博士將他們診斷為帕金森綜合征，給予左旋多巴制劑后，病人一個一個奇跡般“活”了過來。令人迷惑的是，一般老人才患帕金森病，但這幾位病人才20幾歲，又幾乎在同一時間和同一地區(qū)發(fā)病。LANGSTON博士發(fā)現(xiàn)，這些病人有一個共同特點，那就是他們都使用毒品海洛因，而且都在舊金山附近買毒品。,34,LANGSTON博士經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，他們所購毒品均為人工合成，并因合成過程中溫度控制不嚴(yán)而生成了吡啶類化合物1甲基4苯基1,2,3,6四氫吡啶（MPTP），這些化合物注入動物體內(nèi)可以出現(xiàn)帕金森病的表現(xiàn)。這一重要發(fā)現(xiàn)，不但使我們進一步認(rèn)識到環(huán)境因素可能在PD的發(fā)生中起重要作用，使我們有了研究PD的最好模型，而且使我們對外源性或內(nèi)源性毒素如何選擇性破壞中腦黑質(zhì)DA能神經(jīng)元而導(dǎo)致PD有了進一步的認(rèn)識。MPTP首先在腦內(nèi)星型膠質(zhì)細(xì)胞或五羥色胺能神經(jīng)元中，在單胺氧化酶B的作用下生成活性離子MPP，然后被DA能神經(jīng)元膜上的DA轉(zhuǎn)運載體（DAT）選擇性地轉(zhuǎn)運入DA能神經(jīng)元內(nèi)，并依濃度梯度進入線粒體而抑制呼吸鏈復(fù)合物I，引起ATP合成減少，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)使用MAOB或DAT抑制劑后，MPTP引起的神經(jīng)毒性作用可被完全阻斷。,35,雖然MPTP可以引起DA能神經(jīng)元的選擇性破壞而出現(xiàn)類似PD的臨床征候群，但自然界并不大量存在MPTP，它必須經(jīng)過人工合成而產(chǎn)生。因此，MPTP本身應(yīng)不是導(dǎo)致我們臨床所見PD的原因。但自然界存在許多與MPTP結(jié)構(gòu)相似的毒物，如居住或工作環(huán)境中的殺蟲劑、殺草劑等，常與這些化學(xué)物質(zhì)接觸均可能增加PD發(fā)生的危險。此外，與PD有關(guān)的有害物質(zhì)包括某些微量元素、氰化物、油漆稀釋劑、有機溶劑、一氧化碳及二硫化碳等。少數(shù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)PD病人有與某一特定農(nóng)藥的過多接觸史，如有機氯、氨基甲酸酯、百草枯等，也有發(fā)現(xiàn)，PD病人死后腦組織中含有較高濃度的農(nóng)藥氧橋氯甲橋萘（DIELDRIN）。,36,222Α突觸核蛋白（ΑSYNNUCLEIN）和PARKIN基因與PD,Α突觸核蛋白（ΑSYNNUCLEIN）GOLBE等報告一個家族四代中有60人患有PD，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳。經(jīng)家系連鎖分析，致病基因被定位于4號染色體長臂的4Q2123，隨后該基因被克隆，稱為ΑSYNNUCLEIN。已知該基因有6個外顯子，第三號外顯子的第209核苷酸位點的G被A替代，導(dǎo)致所編碼蛋白質(zhì)53位的丙氨酸被蘇氨酸取代是導(dǎo)致該家族性PD的致病原因。另一個第一號外顯子第80位核苷酸位點的G被C取代與在德國發(fā)現(xiàn)的一個大家族性遺傳性PD連鎖。但多個研究單位對不同國家的人群包括中國PD病人的ΑSYNNUCLEIN基因進行分析未發(fā)現(xiàn)有任何變化，提示該基因突變只與少數(shù)家族性PD有關(guān)。對多數(shù)PD患者，不能通過檢測該基因突變來診斷PD。但后來發(fā)現(xiàn)PD特征性病理表現(xiàn)路易小體以及路易神經(jīng)軸束中存在大量ΑSYNNUCLEIN，但這些患者并不存在該基因突變。,37,隨后，大量證據(jù)表明，ΑSYNNUCLEIN是多系統(tǒng)萎縮（MSA）特征性小膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)包涵體、彌漫性路易小體病、路易小體癡呆和老年性癡呆路易小體型的路易小體中的主要成分。2000年，有人將人野生型ΑSYNNUCLEIN基因轉(zhuǎn)入小鼠胚胎干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)基因小鼠腦皮質(zhì)、海馬和中腦神經(jīng)元中存在含ΑSYNNUCLEIN的包涵體。而同時，有人將人野生型ΑSYNNUCLEIN轉(zhuǎn)入果蠅后，發(fā)現(xiàn)果蠅不但出現(xiàn)運動行為障礙，而且有DA神經(jīng)元選擇性變性和死亡，同時出現(xiàn)類似于路易小體的包涵體。這些結(jié)果說明ΑSYNNUCLEIN在神經(jīng)元變性死亡中起關(guān)鍵作用。目前尚不清楚ΑSYNNUCLEIN的確切功能，但有研究顯示它可能與神經(jīng)元的發(fā)育、可塑性及突觸小泡的轉(zhuǎn)運有關(guān)。,38,PARKIN1972年YAMAMURA等首先報道一種少見的以運動遲緩和肌張力增高為主要表現(xiàn)的早發(fā)性PD,發(fā)病年齡多在40歲以下。YOKOCHI等病理
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