順鉑-磷酸鈣骨水泥復(fù)合體的藥物緩釋實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、研究背景:惡性骨腫瘤是一類少見的異質(zhì)性腫瘤，占成人惡性腫瘤的1％，占小兒惡性腫瘤的15％，其發(fā)病率約為1.060～1.112/10萬，骨與關(guān)節(jié)惡性腫瘤的死亡率占全部惡性腫瘤的1.6％。由于我國人口總數(shù)龐大，每年新發(fā)生的病例絕對數(shù)不少。目前，對惡性骨腫瘤的治療主要是以手術(shù)為核心，去除局部病灶，輔以化學(xué)藥物、放射、生物學(xué)治療的全面綜合性治療。 手術(shù)切除腫瘤病灶后往往造成局部骨組織缺損，帶來支撐結(jié)構(gòu)的破壞，運(yùn)動(dòng)功能的喪失，肢體外觀的畸

2、形，局部易發(fā)生感染等一系列問題。傳統(tǒng)的化療方案由于多數(shù)藥物對機(jī)體細(xì)胞具有非(低)選擇性的殺傷作用，可導(dǎo)致肝、腎、骨髓等重要臟器損害，且藥物在骨組織中往往難以形成有效的濃度，而加大給藥劑量勢必進(jìn)一步加重毒副反應(yīng)。 磷酸鈣骨水泥(CPC)是近年來研制成功的一種具有生物學(xué)活性的新型非陶瓷型羥基磷灰石類人工骨材料。可作為藥物緩釋體系的載體植入體內(nèi)，達(dá)到修復(fù)骨缺損和降低藥物毒副反應(yīng)的雙重作用。CPC在生物學(xué)特性上具有以下優(yōu)點(diǎn)：①反應(yīng)不產(chǎn)熱

3、，水化產(chǎn)物為HA；②可在室溫或體溫下等溫自固化；③有骨傳導(dǎo)活性，可與骨形成緊密的骨連接；④可生物降解，能被新生骨以爬行替代的方式代替；⑤無明顯毒副作用，無免疫原性及致癌、致畸作用；⑥易于塑型；⑦固化后的強(qiáng)度介于皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨之間；⑧固化后可形成微孔結(jié)構(gòu)。 雖然CPC具有上述一系列優(yōu)點(diǎn)，但也有不足之處，如力學(xué)強(qiáng)度較低、脆性大、韌性差等，且CPC在體內(nèi)固化后的強(qiáng)度明顯低于體外結(jié)果，不能應(yīng)用于負(fù)重部位，這是阻礙CPC在骨缺損修復(fù)中廣泛

4、應(yīng)用的主要原因；除此之外，CPC抗水性能不足，手術(shù)部位要求嚴(yán)格止血；降解速度不快，影響新骨的長入等，都增加了其臨床應(yīng)用的局限性。目前市場上一些出售的CPC類商品大多價(jià)格偏高，增加了病人的治療負(fù)擔(dān)。 唐都醫(yī)院全軍骨腫瘤研究所聯(lián)合西安交通大學(xué)材料學(xué)院，初步實(shí)驗(yàn)研制了一種新型CPC，希望可在降低治療費(fèi)用的同時(shí)，對其性能有所改進(jìn)。 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?本實(shí)驗(yàn)通過檢測順鉑-CPC復(fù)合體(C-CPC-C)在PBS及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血清中的血藥濃度，觀

5、測藥物能否在體外及體內(nèi)得到緩慢、持久及相對穩(wěn)定的釋放，為其在臨床上應(yīng)用于治療骨腫瘤術(shù)后形成的骨缺損做基礎(chǔ)性和探索性研究。 實(shí)驗(yàn)方法:按一定配比充分混合磷酸四鈣和無水磷酸氫鈣構(gòu)成CPC固相，加入順鉑粉劑，與液相(5％的明膠溶液)反應(yīng)后填入預(yù)制模具中塑形，待其固化反應(yīng)完全后取出，制得大小不同的2種C-CPC-C樣品。體外實(shí)驗(yàn)中，將C-CPC-C樣品浸入PBS中，定期換液并留取標(biāo)本液，用原子吸收分光光度計(jì)檢測順鉑的釋放濃度；將標(biāo)本液加

6、入培養(yǎng)的骨肉瘤細(xì)胞OS-9607中，四甲基偶氮唑藍(lán)法(MTT)檢測其活力及代謝活性的變化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，將C-CPC-C樣品植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物兔股骨髁部，按術(shù)后不同時(shí)間段取血及植入體局部骨組織，血離心后取血清，骨組織強(qiáng)酸消化后取消化液，用原子吸收分光光度計(jì)檢測順鉑的釋放濃度。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果:體外實(shí)驗(yàn)中，C-CPC-C的釋放順鉑時(shí)間長達(dá)56天以上，第28天釋放濃度對骨肉瘤細(xì)胞仍具有中等抑制作用；緩釋體在PBS中長期浸泡后仍保持原有外形。體內(nèi)實(shí)

7、驗(yàn)中，釋放順鉑時(shí)間長達(dá)16周以上，血清中順鉑濃度低，局部骨組織中順鉑含量高，藥物釋放并不出現(xiàn)明顯波峰；磷酸鈣骨水泥植入體在局部骨組織中不出現(xiàn)明顯溶解吸收現(xiàn)象，且隨時(shí)間延長與局部骨組織結(jié)合愈加緊密。 實(shí)驗(yàn)討論:本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用原子吸收分光光度法成功地對液相中的金屬元素鉑進(jìn)行了測量，證實(shí)該CPC對順鉑有緩慢而持久的釋放作用，釋放的順鉑對骨肉瘤細(xì)胞有殺傷作用，CPC長時(shí)間浸泡于PBS中不變形；其體內(nèi)植入物能在提高局部藥物濃度的同時(shí)，降低全身