利妥昔單抗LYQ-1124在食蟹猴體內(nèi)的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究.pdf

1、LYQ-1124為重組人鼠嵌合單克隆抗體，可與B淋巴細(xì)胞CD20抗原特異性結(jié)合，進而引起B(yǎng)細(xì)胞溶解，擬用于治療復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤、先前未經(jīng)治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤、CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤。本研究擬評估 LYQ-1124單次或多次給藥后在食蟹猴體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征、免疫原性及藥效學(xué)標(biāo)志物變化規(guī)律，并在相同劑量下對 LYQ-1124與原研藥美羅華進行各方面的比較。
　　食蟹猴3

2、0只，隨機分成5組（3只/性別/組），設(shè)LYQ-1124單次給藥組（10、30和100 mg/kg）和多次給藥組（30 mg/kg，每周給藥1次，共給藥4次），同時設(shè)美羅華單次給藥對照組（30 mg/kg）。實驗期間，采集單次給藥動物83d內(nèi)或多次給藥后104d內(nèi)的血清樣本用于血藥濃度、抗藥抗體（ADA）和藥效（PD）生物標(biāo)志物的測定。
　　藥代（PK）
　　采用酶聯(lián)免疫吸附方法（ELISA）測定食蟹猴血清中藥物濃度，以非房

3、室模型計算藥代參數(shù)。單次給予LYQ-1124或美羅華后，平均Tmax分別為給藥后0.0290、0.0099、0.0770和0.0162d；平均 Cmax和 AUC0-83d均隨給藥劑量的增加而增加；平均清除率（CL）分別為12.1、7.9、10.0和9.7 mL/day/kg；平均T1/2分別為2.17、4.28、3.74和3.66d。相同劑量下，LYQ-1124和美羅華給藥組藥代參數(shù)基本相似。
　　重復(fù)4次靜脈輸注LYQ-112

4、4，平均CSS約為288μg/mL，第2、3和4次給藥前的平均血藥谷濃度分別約為153、175和154μg/mL。多次給藥后，藥物在動物體內(nèi)未見明顯的蓄積。各藥代參數(shù)均未見明顯性別差異。
　　抗藥抗體（ADA）
　　采用橋接ELISA方法檢測血清中ADA。單次給予LYQ-1124和美羅華，各劑量組分別于給藥后21d、42d、42d和21d陸續(xù)檢測到ADA。至83d，共有95.8%（23/24）的動物檢測到ADA。各組ADA的

5、滴度范圍為1:1800-1:324000、1:1800-1:108000、1:300-1:36000和1:900-1:108000，ADA滴度隨LYQ-1124劑量增高而出現(xiàn)下降趨勢。相同劑量下，LYQ-1124和美羅華給藥組ADA檢出率相同，滴度范圍相似，對血藥濃度未產(chǎn)生顯著影響，兩者的免疫原性表現(xiàn)相似。
　　重復(fù)4次靜脈輸注LYQ-1124，末次給藥后42d至83d，部分動物陸續(xù)檢測出ADA，總陽性率為50%（3/6），滴度范

6、圍為1:1800-1:108000。1只動物產(chǎn)生的ADA影響了藥物的代謝。
　　藥效（PD）生物標(biāo)志物
　　單次給予 LYQ-1124和美羅華后，各劑量組外周血淋巴細(xì)胞免疫亞群CD3-CD20+明顯降低，在給藥后1d（24h）分別為1.2%，0.3%、0.3%和2.4%，在給藥后7d（Day8）仍分別維持在1.1%，0.2%、0.2%和0.3%。之后，從低劑量組開始CD3-CD20+%逐漸回升，劑量越高，回升越慢，至給藥后8

7、3d，各劑量組CD3-CD20+%仍未回升到給藥前水平。相同劑量下，LYQ-1124與美羅華給藥組 CD3-CD20+%隨時間變化的趨勢和程度基本相似。
　　重復(fù)4次給予LYQ-1124后，顯示出迅速和持久降低外周血CD3-CD20+%的作用。與給藥前相比，給藥期間，CD3-CD20+%持續(xù)維持在0.0-1.1%之間。停藥后，CD3-CD20+%緩慢恢復(fù)，停藥83d，只恢復(fù)到給藥前水平的50.1%。
　　各給藥組動物外周血C