注射用丙泊酚凍干乳的研究.pdf

1、丙泊酚(Propofol)是一種廣泛使用的靜脈麻醉劑，具有起效迅速、作用時(shí)間短和副反應(yīng)小的特點(diǎn)。目前臨床使用劑型為丙泊酚脂肪乳注射液。盡管已上市的丙泊酚脂肪乳劑有其優(yōu)越性，但作為液態(tài)乳劑存在熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性、易于污染和滋生微生物以及貯存和使用不便等缺點(diǎn)。本文將其研究制成注射用丙泊酚凍干乳，使用前加水重建恢復(fù)成乳狀液后再用于靜脈給藥。由于凍干乳以固態(tài)形式存在，可有效避免磷脂和藥物的降解，乳滴的聚集、融合以及生物學(xué)不穩(wěn)定性等問題，提高

2、了藥物長期貯存的穩(wěn)定性，為臨床用藥提供了一種新劑型。主要研究內(nèi)容及結(jié)果如下： 首先通過處方前研究，建立了丙泊酚含量測定HPLC分析方法，并考察了丙泊酚純度、溶解度、分配系數(shù)、解離常數(shù)及穩(wěn)定性等理化特性，以指導(dǎo)丙泊酚凍干乳處方工藝研究。 在文獻(xiàn)查閱基礎(chǔ)上進(jìn)行了大量單因素考察，采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以乳滴粒徑大小及其分布、動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定常數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)丙泊酚亞 微乳處方工藝進(jìn)行優(yōu)化。結(jié)果以大豆油為油相，大豆磷脂和Pluronic

3、 F-68為復(fù)合乳化劑，加入適量穩(wěn)定劑即可制得較理想的丙泊酚亞微 乳。優(yōu)化的最佳條件為：大豆油用量為5％，乳化劑用量為2.4％(其中大豆磷脂與Pluronic F-68比例為1∶3)，穩(wěn)定劑用量為0.1％；初乳制備溫度為50℃，時(shí)間為15min，均質(zhì)方式為5000psi2次后10000psi 3次；所得丙泊酚亞微乳粒徑分布均勻，穩(wěn)定性良好。 為了保持乳劑凍干前的粒徑大小及分布，本文詳細(xì)考察了影響乳劑凍干效果的處方及工藝過程，對(duì)凍

4、干保護(hù)劑種類和用量進(jìn)行了研究，以凍干前后粒徑變化和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定常數(shù)等指標(biāo)確定最佳工藝和處方。最終得到丙泊酚凍干乳外觀飽滿、加水重建成乳狀液的體積平均粒徑、多分散系數(shù)分別為267.6±16.58nm、0.121±0.19，且最大粒徑為430.4±20.9nm，符合靜脈注射乳劑的要求。加速及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)表明該制劑理化穩(wěn)定性良好。 此外，本文評(píng)價(jià)了注射用丙泊酚凍干乳用藥的安全性，分別進(jìn)行血管刺激性、溶血性及全身過敏性試驗(yàn)，結(jié)果表明：注

5、射用丙泊酚凍干乳靜脈注射無明顯的刺激性和過敏反應(yīng)，也不會(huì)引起溶血反應(yīng)；提示本凍干乳供臨床靜脈注射給藥是安全的。 最后以市售丙泊酚乳劑Diprivan為參比制劑，翻正反射為觀測指標(biāo)，進(jìn)行大鼠麻醉藥效學(xué)研究，結(jié)果表明自制丙泊酚凍干乳樣品與市售丙泊酚乳劑Diprivan麻醉效果無顯著性差異。 本研究提供了一種新型、穩(wěn)定性佳的凍干乳劑，達(dá)到了制劑研究的預(yù)期目的。為臨床應(yīng)用提供了一種新型給藥系統(tǒng)，為患者安全用藥提供了一種新的選