腫瘤化療輔助用藥的規(guī)范化應用中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

1、腫瘤化療輔助用藥的規(guī)范化應用,中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院馮奉儀,抗癌化療藥物的不良反應,胃腸道反應骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性皮膚粘膜損害局部刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應,化療不良反應的結果,長期或暫時影響病人的生活質量限制化療的劑量和療程影響療效嚴重者可危及生命,化療輔助用藥的研制開發(fā),預防和治療化療的不良反應對化療藥的抗腫瘤作用不產生任何影響安全，不增加病人的損害使用方便價

2、格低廉目前大多數(shù)化療輔助用藥的作用范圍都相對較小，僅作用于不良反應的某一特定方面,5-HT3 受體拮抗劑,癌癥患者對治療不良反應嚴重性順序(評分),不良反應 順序(評分) 不良反應 順序(評分)嘔吐 1(168) 持續(xù)疲勞 8(47)惡心 2(156) 失眠

3、 9(40)脫發(fā) 3(108) 影響家庭/伴侶 10(39)顧慮將化療 4 (96) 影響工作/家務 11(34)在門診化療 5 (54) 焦慮/緊張 12(29)需接受注射 6 (53) 擾郁 13(26)呼吸短促

4、7(49) 體重下降 13(26)引自Coates, et al:Eur Cancer 1983,19:203-208,,,,抗癌細胞毒藥物致吐的強度,輕度 VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA(1000mg Ara-C20~2250mg VLB VM-26

5、 L-ASP CCY MMC中-高度 DDP/=75mgt MTX>250mg PCZ高度 DDP>/=75mg/m2 DTIC>500mg CTX>1000mg(>90%) Ara-C>1000mg BCNU>/=200mg HN2 CCNU>/

6、=60mg,,,,,,,常用抗癌藥致吐的持續(xù)時間,藥物 持續(xù)時間 DDP 1~72h DTIC 1~12h HN2 0.5~36h ADM 2~48h

7、 DNR 2~48h CTX 8~24h PCZ 8~24h MMC 1~72h ACD 12~24h

8、 亞硝脲類 2~24h,,,,化療致惡心嘔吐的主要因素,抗癌藥的致吐性及劑量性別，女性多見嗜酒，酗酒者輕以往化療史，首程化療者易控制精神因素，焦慮擾郁者多見,遲發(fā)性嘔吐,化療后24小時以后發(fā)生，往往持續(xù)2~4天，高峰期大約在48~72小時，可能有20~93%出現(xiàn)。 最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。,預期性嘔吐,以往經歷過多個療程的化療，尤

9、其有過嚴重嘔吐及。多由條件反射引起。條件刺激：光線、味道、聲音、護士的衣著顏色。可能有長期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率70~80%。,止吐藥物的主要類型,苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復安、Metoclopramide)丁酰苯類：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：嗎丁啉(Domperidol)吩噻嗪類：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮質固醇類：地塞米松(Dexamethasone)、

10、甲基強的松(Methylpredinsolene)苯駢二氮卓類：氯羥去甲安定(Lorazepam),化療,腸細胞受損傷,5－HT釋放,肝門靜脈,（5－HT3受體）迷走神經,,,,（5－HT3受體） CTZ,嘔吐中樞,嘔吐,,,,,,,,,外周,中樞,X,X,,,5-HT3受體拮抗劑的作用位點,5-HT3受體拮抗劑,藥名 商品名 Ondansetron

11、 Zofran Granisetron Kytril Tropisetron Novoban Batanopride Zacopride Azasetron Serotone Ramosetron Nasea,O

12、ndansetron與 Metoclopramide,對急性嘔吐有效率(CR+Major) Ondansetron(%) Metoclopramide(%) P值DDP 73 41 <0.001非DDP 74 54

13、 <0.001放療 100 70 <0.001,,,,Ondansetron 與Metoclopramide,對遲發(fā)性嘔吐的有效率(%) Ondansetron Metoclopramide P值DDP 53

14、 59 <0.485非DDP 83 66 <0.001放療 92 79 <0.081,,,,Kytril與Zofran比較,Kytril

15、 Zofran療效 作用時間長 作用時間短 適用于預防和治療 適用于預防劑量 線性劑量 非線性劑量 反應關系 反應關系 一次劑量 復雜/多次給藥 適于所有患者選擇性 高選擇性 5-HT拮抗劑

16、 5-TH拮抗劑,,,,,,Kytril(凱特瑞)對中度致吐化療止吐療效,完全緩解 無效Kytril(3mg) 80% * 6.2%*Zofran(8mg) 69% * 14.6%*Navoban(5mg) 75% 13.8%*N=130化療方案：中度致吐方案引自Ja

17、ntumen et al.Eur J Cancer.1993:29A 12:1669-72,,,,Kytril與Zofran比較,Kytril 3mg 1/日與Zofran 8mg 3/日療效相當 完全緩解率 Kytril 39%-46% Zofran 38%-40%

18、 N=309 化療方案：中度致吐方案引自A.Nobel,et al.Eur J Cancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88,,,Ramosetron(Nasea 奈西雅),5-HT3受傳高選擇性拮抗劑，作用部位在腸道對受體結合的抑制作用 ( 動物 ) 稍強于Ondansetron和Granisetron作用迅速持久，T1/2? >5小時每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg

19、，有效率67%，不用水服不良反應：頭痛、頭重、腹瀉、身體熱感、舌麻、肝酶升高無錐體外系反應(日本出之內),5-HT-3受體拮抗劑藥代動力學參數(shù)(健康志愿者),參數(shù) Zofran Kytril NovobanCmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml(劑量) (0.15mg/kg iv)

20、 (40ug/kg iv) (10mg iv) 24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml (8mg PO) (1mg PO)CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg(劑量) (0.15mg/kg iv) (40ug/kg iv) (主要代謝物)

21、 0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg (8mg PO) (1mg PO) (較少代謝物)T1/2 3.1-6.2小時 6.2小時 7-9小時 (8mg PO) (1mg PO) (主要代謝物

22、),,,,,,5-HT3受體拮抗劑的藥代動力參數(shù)(癌癥患者),參數(shù) Zofran Kytril Novoban口服生物利用度 56% 無報道 52-66%蛋白結合率 70-76% 65% 59-71%尿中排出原形藥物 5% 12% 21-39%老人中CL下降 是

23、 是 否肝功不良CL下降 是 是 是腎功不良CL下降 無報道 否 是,,,,5-HT3受體拮抗劑的藥代動力學參數(shù)(癌癥患者),參數(shù) Zofran Kytril NovobanCL 無報道 0.38L/h/kg 無報道(劑量)

24、 (40ug/kg iv) 0.52L/h/kg (1mg bid po)T1/2 無報道 9.0小時 無報道(劑量) (40ug/kg iv),,,,,Novoban

25、 Zofran Kytril比較,化學結 吲哚環(huán) 吲哚并 異吲唑 與5-HT主環(huán)構特點 吡喃環(huán) 環(huán) 結構相同5-HT3受 8.81 8.07 8.42 親和力強體親和力分布容積 554 140 234 分布容積大消除半 8-12h 3h 3.9-8h 半衰期長衰期給藥次數(shù) 1

26、/日 3-4/日 1/日 給藥次數(shù)少,,,,,,,5-HT3受體拮抗劑對急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐的療效,急性嘔吐 遲發(fā)性嘔吐有效率(%) 80~90 <50,,,,5-HT3受體拮抗劑對中-重度致嘔性化療止吐的療效,5-HT3受體拮抗劑 完全控制率(%) 中度致嘔性 重度致嘔性

27、 化療藥 化療藥Zofran 50~89 46~58Kytril 50~76 46~70Novoban 75+/- 47~73Dolasetr

28、on 44~83 48~57,,,,,5-HT3受體+地塞米松,止吐有效率?：Zofran 64% Zofran+DXM 91% (p<0.0005)地塞米松止吐機制不明干擾膠質細刺中前列腺素中介過程?,影響止吐療效的主要因素,慢性酒精攝取歷史(飲酒歷史)年齡性別以往化療的情況化療藥物的致吐強度止

29、吐治療止吐治療使用的療程數(shù),止吐治療原則,對輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠對重度致吐或TBI，需聯(lián)合使用止吐藥物聯(lián)合用藥時考慮不同作用方式的藥物選擇止吐藥物時應考慮病人的年齡及對此藥物的接受能力止吐藥物應在化、放療前合適時間預防性使用5-HT3受體拮抗劑對遲發(fā)性嘔吐(DV)也有效，DV對病人影響較小，不需專門考慮,造血細胞集落刺激因子 (CSFS),CSFS生物學功能及藥理作用,造血系統(tǒng)

30、中細胞成熟、分化的重要調控因子作用于造血細胞的糖蛋白，與特殊的細胞表面受體結合，刺激細胞增殖、促進其分化終未細胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預防和治療中性粒細胞的減少,G-CSF、GM-CSF作用,特異性的作用于粒細胞巨噬細胞的前驅細胞(CFU-GM)促進其增殖分化，增加中性粒細胞的數(shù)量作用于成熟的中性粒細胞，促進其從骨髓向外周釋放增強中性粒細胞的游走、吞噬和殺菌功能GM-CSF還有增強嗜酸性粒細胞的吞噬能

31、力,G-CSF、GM-CSF臨床應用,預防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細胞減少為一級預防，對于初次化療者不應作為常規(guī)給藥。經歷過化療而致的發(fā)熱中性粒細胞減少為了不減少化療藥物的劑量及延期化療 預防性的應用為二級預防。治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細胞減少，尤其合并發(fā)熱者可減少嚴重感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭的并發(fā)癥,G-CSF、GM-CSF的臨床應用,增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時間提高劑量強度。骨髓(外周血細胞)移植，

32、移植后骨髓造血功能的恢復，移植前的動員。髓性惡性腫瘤的輔助治療，急性髓性白血病的誘導治療后及MDS但不宜長期使用。,G-CSF、GM-CSF不良反應,骨痛 發(fā)生率15~39%，與劑量相關。發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕見副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細血管滲漏綜合癥、呼吸困難。,G-CSF、GM-CSF的用法,推薦劑量：2.5~5?g/kg/d 皮下或靜脈注射用藥時間：化療結策后24~72小

33、時開始應用，持續(xù)用致中性粒細胞最低點過后計數(shù)>10 x 109為止。 G-CSF、GM-CSF不能與化放療同時應用。,CSFS的臨床研究,以腫瘤療效 (RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費用為目的。惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經母細胞瘤的相關研究。GM-CSF調節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、 促進創(chuàng)傷愈合的相關研究。,氨磷訂 (Amifostine，Et

34、hyol),Ethyol作用機制,AKP活化Ethyol WR1605 脫磷酸化基團 (含游離巰基)WR1605清除氧自由基、修復損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類的活性基團結合保護正常組織。腫瘤組織 PH低，AKP含量少活性低。游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度可達到腫瘤組織的100倍。,,Ethyol的臨床應

35、用,減輕大劑量、多療程DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊的適應癥。減輕血液學毒性尚有待證實。減輕神經毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預防DDP和紫杉類藥物的神經毒性和耳毒性。,Ethyol的不良反應,低血壓惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味偶有過敏、低血鈣,Ethyol用法,劑量：910mg/m2 + NS 用法：患者臥床化療前30分鐘靜脈滴注 15

36、分鐘，每3~5分鐘量一次血壓， 如出現(xiàn)明顯血壓下降需暫停輸注。,雙 膦 酸 鹽,晚期惡性腫瘤骨轉移發(fā)生率,乳腺癌 65-75% 前列腺癌 65-75% 甲狀腺癌 60% 宮頸癌 50%

37、膀胱癌 42% 肺癌 30-40% 腎癌 20-25%,骨轉移類型,溶骨性骨轉移：破骨細胞的骨吸收，表現(xiàn)為溶骨性病變，除原發(fā)的MM外，多為實體瘤的腺癌轉移而來成骨性骨轉移：破骨細胞通過破壞骨表面準備位點為成骨細胞提供構建腫瘤的基礎混合性骨轉移,骨轉移疼痛,腫瘤相關因子釋放?

38、破骨細胞活性 ? ? 溶骨性骨質破壞 疼痛介質：前列腺素、乳酸、白介素II TNF腫瘤侵犯骨膜、周圍神經、軟組織,骨轉移的并發(fā)癥,頑固性疼痛功能障礙病理性骨折脊髓壓迫高鈣血癥,雙膦酸鹽

39、藥理作用,OH OH 雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以 (C) 一個碳原子取代中間的氧原子使O= P- O -P =O 其能抵抗水解，一條側鏈的部分 羥基可使鈣離子晶體和骨質無機 OH OH

40、 監(jiān)高度親和，另一側鏈的差別使 不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力 焦磷酸鹽 不同,,,,,雙膦酸鹽的藥理作用,雙膦酸鹽與骨有高度親合力 ? 優(yōu)先轉運

41、 骨形成或吸收加速部位 ? 沉積 骨表面 ? 破骨細胞攝取 抑制破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞,雙膦酸鹽的藥理作用,吸附在骨小梁表面抑制破骨細胞前體轉化為成熟破骨細胞破骨細胞活

42、性 ?,不同類型的雙膦酸鹽,通用名 專用名 相對強度 目前狀況Etidronate Didronel 1 FDA-O (PO)Clodronate Bonefos 10 FDA-HC(氯膦酸鈉) (骨膦)

43、 已完成III期臨床研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV(帕米膦酸鈉) (阿可達)

44、FDA-HC(IV)Alcdronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)(阿倫膦酸鈉) (固邦)Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期臨床研究 (邦助力)Zolcdronate (擇泰) 10000

45、0 已完成III朝臨床研究,,,,帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉移病人隨機臨床研究 (n=382),結果 帕米膦酸鈉 安慰劑 P值 90mg iv 1/月 x 12出現(xiàn)第一次并發(fā)癥 中位時間 13.1月 7.0月 0.005發(fā)生并發(fā)

46、癥患者比例 43% 56% 0.008疼痛程度改變 0.046體力狀態(tài)評分 0.027引自 N Engl J Med,1996,335:1785-1791,,,,雙膦酸鹽在預防乳腺癌骨轉移隨機、

47、雙盲、安慰劑臨床研究,作者 藥物 病例數(shù) 結果 P值Kanis 骨膦 133 骨M病例數(shù)少于 對照組(15/19 ) 無差異Van Holtcn- 帕米膦酸 124 第一次影像學出現(xiàn)Vcrzantvoo

48、rt 二鈉 骨M的時間和轉移數(shù)目， 二組無明顯差異,,,,雙膦酸鹽類藥物臨床應用,對總生存沒有影響，可減少由于骨轉移引起的并發(fā)癥 (病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥)有骨ECT異常，而無影像學確診骨破壞，無疼痛者不推薦應用；對僅有骨外其它器官轉移者不應使用輔助治療研究結果

49、很不一致，不推薦使用可用于MM治療尚不能代替目前癌痛的標準治療，三階梯止痛和局部放療,雙膦酸鹽的研究方向,明確開始治療和停止治療的臨床指征用藥療程明確作為輔助治療在預防骨轉移中的作用與其它方法綜合治療骨轉移的應用,帕米膦酸鈉臨床研究(Hortobbagyl),382例晚期溶骨性骨轉移乳腺癌 帕米膦酸鈉 安慰劑 P值首次出現(xiàn)骨M并發(fā)癥中位時間90mg i

50、v 1/月x12 13.1m 7.0m 0.005 90mg iv 1月x24 13.9m 7.0m <0.001骨M并發(fā)癥比例 43% 56% 0.008疼痛程度改善 0.046體力

51、狀況評分改善 0.027,,,,口服氯磷酸鈉臨床研究(Patterson),氯磷酸鈉 安慰劑 P值 (1600mg po)高鈣血癥 28 52 <0.01椎體骨折 84

52、 124 <0.025椎體變形 168 252 <0.001各種晚期腫瘤骨轉移病人隨機雙盲安慰劑對照,,,,雙膦酸鹽的不良反應,體溫升高，流感樣癥狀一過性疼痛，一過性肌病、關節(jié)病胃腸道反應腎功損害注射局部疼痛,美 斯 鈉 ( Mesna ),Mesna藥理作用,尿路保

53、護劑預防IFO、CTX的出血性膀胱炎 血漿中氧化 Mesna DimesnaMesna、Dimesna具有很強的親水性，尿路中濃度高 游離 Mesna 磺酸基團

54、 結合 結合丙烯醛 4-羥基-Oxazaphophorine代謝物磷酸異惡唑代謝物的解毒劑,,,,,Mesna臨床應用,不影響IFO、CTX的療效與IFO聯(lián)合應用：分別在IFO用藥的0,4,8小時靜脈推注IFO劑量的20%。若IFO持續(xù)輸注，IFO前靜推20%，余40%持續(xù)輸注到IFO結束12~24小時間與HD-CTX (

55、1.0~3.0g/m2)聯(lián)合應用：Mesna總劑量為CTX的40%，分別在CTX前、后3,6,9小時靜脈推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受過放療患者,白 介 素-11 (rhIL-11),血小扳生長因子,促血小扳生長素(TPO)干細胞因子(c-kit片段)白細胞介素1,3,6,11GM-CSF,IL-11生物學特性,由原始骨髓基質細胞系產生刺激原始造血干細胞生長促進巨噬細胞前體細胞的分化成

56、熟緩解骨髓抑制血小板減少，促進血小板計數(shù)恢復1997年美國FDA批準上市，商品名：Nemega,rhIL-11臨床研究,93例第1周期化療需輸注Pt者隨機分3組 rhIL-11 50?g/kg、25 ?g/kg、安慰劑 50 ?g/kg組需再次輸注血小板為9/17，安慰劑組高達27/28 (p<0.05),rhIL-11臨床研究(77例乳腺癌),rhIL-11 安慰劑

57、 P值Pt輸注 13/40(32.5%) 22/37(59%) 0.03一線化療 27% 41%再次化療 36% 87.5%Pt恢復至>5萬/mm2MT 9.3天 13.0天 0.01化療方案：CTX 3200mg/m2 ，ADM75mg/m

58、2 全部用G-CSF支持,,,,rhIL-11不良反應,水鈉潴留：周圍水腫、嚴重可有胸水、腹水、心包積液，水鈉潴留可致血紅蛋白、血色素不降心血管：心率不齊、心動過速、房顫注射局部：紅腫、疼痛其它：乏力、皮疹、厭食、過敏,rhIL-11用法,劑量：25~50?g/kg/d 用藥時間：化療后6~24小時，皮下注射、每曰1次，直到Pt最低點過后達100000/mm3Pt監(jiān)測：停藥后7~14天Pt仍可上升,醛 氫 葉 酸 鈣

59、 (CF),CF臨床應用,與5-FU合用提高療效：胃癌、結直腸癌RR可提高5~10%HD-MTX解救治療：預防HD-MTX引起的嚴重不良反應(骨髓抑制、嚴重的粘膜炎、腎功能衰竭、消化道反應、肝功能損害。,CF對5-FU的生化調節(jié),DNA合成： 在胸苷酸合成酶 (TMPS)作用

60、下 脫氧核苷酸 胸苷酸 (duMP) 接受四氫葉酸甲基化5-FU細胞毒作用： 體內 抑制

61、 5-FU 氟脲嘧啶脫氧核苷酸 TMPS (5-FduMP) CF生化調節(jié)： CF + duMP + TMPS (三聯(lián)復合物),,,,5-FU+CF治療晚期大腸癌,5-FU RR 11%

62、 5-FU+CF RR 23% P<0.001,CF對HD-MTX的解救作用,DNA合成： 二氫葉酸還原酶 二氫葉酸 四氫葉酸 DNA合成MTX細胞毒作用：

63、 競爭結合 MTX 二氫葉酸還原酶CF解救作用： 四氫葉酸還原酶 拮抗

64、 CF 四氫葉酸 MTX,,,,,,CF 解救,HD-MTX：使MTX進入細胞濃度達10-5(>正常100倍，一般為2~5g/m2)可到達血供差的實體瘤，并可通過血腦、血睪、血眼屏障。解救時間：MTX后2~18小時解救劑量和方法：CF 6~12mg/m2 im (iv,po) q3~6h 持續(xù)72h (或監(jiān)測MTX血濃度&