基金-2003-b-e079bfe1-aaef-11d7-a12a-0050dac34f65

1、三、立論依據(jù)三、立論依據(jù)(包括科學(xué)意義和應(yīng)用前景，國(guó)內(nèi)外研究概況，主要參考文獻(xiàn)目錄。純基礎(chǔ)研究，著重結(jié)合國(guó)際科學(xué)發(fā)展趨勢(shì)，論述項(xiàng)目的科學(xué)意義；應(yīng)用基礎(chǔ)研究著重結(jié)合學(xué)科前沿，圍繞國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展中的科技問題，論述其研究特色及應(yīng)用前景)鍀（99mTc）放射性藥物在過去20年里獲得很大發(fā)展，但研究最多的藥物是含[TcO]3、[TcN]2核心的正五價(jià)配合物，對(duì)于低氧化態(tài)的锝藥物則研究較少。這主要由于缺乏合適的反應(yīng)前體，傳統(tǒng)的前體化合物如Tc2

2、(CO)10、Tc(CO)5和Tc(CO)6需要在高溫、高壓條件下制備，不宜作為放射性藥物的合成。這種局面直到Davison發(fā)現(xiàn)正一價(jià)锝與單齒異腈配體能形成非常穩(wěn)定的水溶性有機(jī)金屬絡(luò)合物Tc(I)(CNR)6才被打破。近期Alberto等人報(bào)道了在常壓條件下制備了[4]2[TcX3(CO)3]X為Cl或Br，其中鹵離子的配位能力很弱，可被各種溶劑分子所取代。因此通過配體交換反應(yīng)能較易形成各種正一價(jià)的锝羰基配合物。最近，Alberto等人

3、又報(bào)道了在生理鹽水體系中一步合成了fac[Tc(OH2)3(CO)3]絡(luò)合物。其產(chǎn)率95%其中3個(gè)H2O分子可被苯胺、CN、S、P、N等配體分子交換。這樣就開創(chuàng)了一條極易制備正一價(jià)的锝配合物的通道。而且通過這一平臺(tái)，可以制備各類99mTc(I)標(biāo)記的放射性藥物。這一研究領(lǐng)域發(fā)展速度，已成為目前锝藥物研究的熱點(diǎn)之一。目前制備的正一價(jià)羰基配合物fac[Tc(OH2)3(CO)3]在不同程度上既是一種混合配合物，即在Tc(I)的配體中，H2O

4、和CO配體的總數(shù)目為6，但比例不同，又是一種異構(gòu)體混合物，其中包括cis、trans、fac、mer與配體交換后的產(chǎn)物，其情形也相似，因此研究其反應(yīng)條件，控制產(chǎn)物的組成，是研究羰基锝為核心的藥物的重要前提和基礎(chǔ)。已制得的以[99mTc(CO)3(MIBI)3]為主的混配物，它較目前國(guó)內(nèi)外臨床廣泛使用的[99mTc(MIBI)6]為好，目前正在開發(fā)成新一代產(chǎn)品，但這以配合物并不像201Tl那樣同時(shí)具有再分布的性質(zhì)。文獻(xiàn)表明：99mTcNO

5、ET心肌顯像劑其性質(zhì)雖不如前者好，但具有再分布的性質(zhì)，因此在[Tc(CO)2(H2O)4]的基礎(chǔ)上，用MIBI和NOET混合配體交換的方法，制備出[99mTc(CO)2(NOET)(MIBI)2]的新羰基絡(luò)合物，期望它既具有良好的吸收、滯留量和心擬解決的關(guān)鍵問題：1、選取合適的計(jì)算方法，既要考慮計(jì)算精度又要考慮工作量。同時(shí)對(duì)含锝體系還要考慮電子相關(guān)作用和相對(duì)論效應(yīng)。2、不同配體羰基配合物合成條件的摸索。3、對(duì)不同組分的[99mTc(CO

6、)x(H2O)6x]以及[99mTc(CO)2(NOET)(MIBI)2]的分離。需采用梯度淋洗法，淋洗條件摸索較為困難。預(yù)期成果：1、合成篩選出1~2種99mTc心肌灌注顯像劑。2、在國(guó)內(nèi)外重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表8篇左右的高水平論文。五、擬采取的研究方法和技術(shù)路線五、擬采取的研究方法和技術(shù)路線(包括理論分析、計(jì)算、實(shí)驗(yàn)方法和步驟及其可行性分析、創(chuàng)新處；研究工作的總體安排和年度進(jìn)度)1、采用Gaussian98、SACCI、HyperChe

7、m等量化計(jì)算程序，對(duì)不同配體的锝羰基配合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，得到穩(wěn)定構(gòu)型，并用電子密度拓?fù)浞治龇椒▽?duì)其成鍵特性進(jìn)行分析。計(jì)算擬采用DFT方法（如B3LYP）和經(jīng)過相對(duì)論校正的基組。2、[99mTc(CO)x(H2O)6x]的合成采用已有方法，各種組分的[99mTc(CO)x(H2O)6x]混配物采用HPLC方法進(jìn)行分離，淋洗條件需要摸索。分離后對(duì)各種[99mTc(CO)x(H2O)6x]組分分別進(jìn)行生物分布的研究。3、新羰基锝配合物[99