無菌藥品潔凈室管理培訓教材

1、無菌藥品潔凈室管理,2018年5月,,目錄,,,,01,潔凈室的定義,,02,潔凈室的重要性,,03,潔凈室的適用領域,,04,無菌藥品潔凈室的要求,,05,無菌藥品潔凈室的監(jiān)測,,06,無菌藥品潔凈室的控制,潔凈室定義,1,Part,潔凈室定義,潔凈室(Clean Room)，亦稱無塵車間、無塵室或清凈室。潔凈室的主要功能為室內污染控制在FED-STD-2里面，潔凈室被定義為具備空氣過濾、分配、優(yōu)化、構造材料和裝置的房間，其中特定

2、的規(guī)則的操作程序以控制空氣懸浮微粒濃度，從而達到適當的微粒潔凈度級別。潔凈程度和控制污染的持續(xù)穩(wěn)定性，是檢驗潔凈室質量的核心標準根據區(qū)域環(huán)境、凈化程度等因素，分為若干等級，常用的有國際標準和國內區(qū)域行業(yè)標準,潔凈室的分級和標準,ISO14644,潔凈室的分級和建立,ISO14698,潔凈室重要性,2,Part,潔凈室的重要性,潔凈室系利用HEPA、ULPA過濾空氣，其塵埃的收集率達99.97~99.99995%之多，因此經過此過

3、濾器過濾的空氣可說十分干凈。潔凈室的潔凈度往往受到氣流的影響，換言之，即人、機器隔間、建筑結構等所產生的塵埃之移動、擴散受到氣流的支配。潔凈室內除了人以外，尚有機器等之發(fā)塵源，這些發(fā)生的塵埃一旦擴散，即無法保持潔凈空間，因此必須利用氣流將發(fā)生的塵埃迅速排出室外。,潔凈室的適用領域,3,Part,潔凈室的適用領域,工業(yè)以無生命微粒的控制為對象。主要控制空氣塵埃微粒對工作對象的污染，內部一般保持正壓狀態(tài)。適用于精密機械工業(yè)、電

4、子工業(yè)(半導體、集成電路、互聯網芯片等)、宇航工業(yè)、高純度化學工業(yè)、原子能工業(yè)、光磁產品工業(yè)(光盤、膠片、磁帶生產)LCD(液晶玻璃)、電腦硬盤、電腦磁頭生產等多行業(yè)。目前級別最高的當屬航天航空的航空倉，基本是屬于1級，屬于特殊領域，面積相對較小。,潔凈室的適用領域,生物主要控制有生命微粒(細菌)與無生命微粒(塵埃)對工作對象的污染。A、 一般生物潔凈室:主要控制微生物(細菌)對象的污染。同時其內部材料要能經受各種滅菌劑侵蝕，

5、內部一般保證正壓。實質上其內部材料要能經受各種滅菌處理的工業(yè)潔凈室。例:制藥工業(yè)、醫(yī)院(手術室、無菌病房)食品、化妝品、飲料產品生產、動物實驗室、理化檢驗室、血站等。B、 生物學安全潔凈室:主要控制工作對象的有生命微粒對外界和人的污染。內部要保持與大氣的負壓。例:細菌學、生物學、潔凈實驗室、物物工程(重組基因、疫苗制備)。,無菌產品潔凈室的要求,4,Part,無菌藥品,1、無菌藥品定義按照2010版GMP附錄1第一條：無菌藥品是指

6、法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。沒有任何活體微生物的藥品。（理論定義）2、無菌藥品的法定質量標準按照2010版中國藥典無菌藥品的質量標準（今年執(zhí)行2015版）檢驗項目：無菌檢驗結果判定：接種的培養(yǎng)基培養(yǎng)14天后沒有菌生長檢驗方法：現行藥典的檢驗方法取樣方法：現行藥典規(guī)定的取樣方法,無菌藥品,3、無菌產品 Vs 無菌檢驗合格整批產品無菌 = 無菌檢驗合格的產品無菌檢

7、驗合格的產品 ≠ 整批產品無菌4、無菌檢驗的局限性：無菌檢驗無法對整批產品進行100%檢驗用于無菌檢驗的培養(yǎng)基存在局限性無菌檢驗環(huán)境只是一個相對無菌的環(huán)境,最終滅菌產品環(huán)境要求,注：（1）此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風險是指產品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況,非最終滅菌產品環(huán)境要求,注：（1）軋

8、蓋前產品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環(huán)境中進行。A級送風環(huán)境應當至少符合A級區(qū)的靜態(tài)要求。,空氣懸浮粒子的標準規(guī)定,灌裝或分裝時，由于產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。在A級潔凈區(qū)和B級潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現少量≥5.0 µm的懸浮粒子時，應當進行調查。,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動

9、態(tài)標準,注：（1）表中各數值均為平均值。（2）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數。,無菌產品潔凈室的監(jiān)測,5,Part,潔凈室等級定義的3個原則,原則1潔凈室等級定義的模式: Class X (at Y μm)X ：潔凈室的等級Ｙ：塵埃粒子的粒徑如0.2 μm,0.5 μm等例如：Class A (0.2 μm,0.5 μm) Clas

10、s A (0.1 μm, 0.2 μm,0.5 μm),潔凈室等級定義的3個原則,原則2規(guī)定潔凈室的狀態(tài)：Class X (at Y μm)at rest潔凈室在at rest狀態(tài)下驗收,潔凈室等級定義的3個原則,原則３訂立塵埃粒子濃度的上限：例如：Class C (0.5 μm≤352000) , at rest Class C (5μm≤2900) , at rest,環(huán)

11、境監(jiān)測,A級環(huán)境 ? 無菌環(huán)境證明環(huán)境中完全沒有活的微生物，有可能嗎？不能。潔凈環(huán)境中一定會有污染，通過環(huán)境監(jiān)測的概率有多大呢？環(huán)境監(jiān)測是根據的概率原則判斷的。一個潔凈室稱之為無菌是根據概率論來定義的，說明該環(huán)境中，即使一個監(jiān)測點被污染的可能性是微乎其微的，可以被接受的。不能用環(huán)境監(jiān)測合格來證明整批產品的無菌性。,環(huán)境監(jiān)測,那么，環(huán)境監(jiān)測合格有能夠證明什么呢？環(huán)境監(jiān)測本身并不是設計用于保證產品無菌或產品已滅菌。

12、產品的無菌保證是通過滅菌工藝或無菌工藝的驗證而得到的（保證無菌環(huán)境、提高培養(yǎng)基模擬無菌灌裝、除菌過濾、過熱滅菌等）。良好的環(huán)境監(jiān)測可以為無菌藥品的可以無菌保證提供支持。,無菌藥品潔凈環(huán)境監(jiān)測項目,懸浮粒子現狀：采用GB/T16292-2010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測試方法GMP 2010年版：測試方法可參照ISO14644-1微生物（沉降菌、浮游菌、表面微生物）靜態(tài)測試 適應范圍：潔凈室投入生

13、產前。動態(tài)監(jiān)測 適應范圍：非無菌制劑生產監(jiān)測。連續(xù)監(jiān)測 適應范圍：無菌制劑生產監(jiān)測。,無菌產品潔凈室的環(huán)境控制,6,Part,潔凈程度和控制污染的持續(xù)穩(wěn)定性，是檢驗潔凈室質量的核心標準,無菌產品潔凈室的環(huán)境控制,污染,污染源類型：塵埃粒子污染、微生物污染、殘留物污染污染來源：空氣、 水、 表面 、人員、 原材料、 內包材、 設備容器、 生產環(huán)境、 操作、生產過程污染傳播途徑：大多微

14、生物都是附在塵埃粒子上的，因此監(jiān)測塵埃粒子很重要 符合GMP要求的無菌潔凈室，需要考慮以下一些方面,環(huán)境污染,來源于空氣的污染：空氣是污染的危險攜帶者，天然的空氣都是被污染的，PM2.5 空氣是非營養(yǎng)環(huán)境，微生物一般不會在空氣中生長繁殖空氣中常見的是芽孢菌、球菌和真菌孢子，因為可以抵抗干燥采用過濾、稀釋、壓差和空氣流等方式進行控制,水質污染,水也是微生物污染的一個重要來源理論上，微生物在純水中不能生長，但不管如何處理，總

15、會有一定量可溶性的有機物和鹽類，被微生物利用，成為生長源泉水容易檢出的是大腸桿菌和沙門菌所以，對制藥用水需要加以控制水質中其他毒性物質的控制，原水的控制,物料和人的污染,來源于原材料的污染：原藥材：檢出芽孢乙醇：也曾檢出過賦形劑：也有微生物來源檢出 阿拉伯膠明膠：桿菌脫包——傳遞——運輸過程控制來源于人員的污染：80%以上的污染都來源于人人的污染是個永不休止的過程,環(huán)境污染控制,光滑潔凈的表面

16、：不產塵、無脫落、不掉屑、圓弧轉角易清潔氣鎖室：對于污染物出入控制，B級以上采用帶高效過濾器進行換氣HVAC（采暖、通風和空調）：是否符合相應要求,人員污染的控制,人員防護：2010版首次提出關鍵崗位佩戴防護鏡的要求無菌服、無菌口罩、無菌手套、潔凈靴等都有相應的要求主動匯報身體不適入廠培訓微生物知識培訓裸手不能接觸物料等等,人的發(fā)菌量,,1)皮膚:人類通常每四天完成一次皮膚的完全脫換，人類每分鐘脫落約1000

17、片皮膚(平均大小為30*60*3微米)2)頭發(fā):人類的頭發(fā)(直徑約為50~100微米)一直在脫落。3)口水:包括鈉、酶、鹽、鉀、氯化物及食品微粒。4)日常衣物:微粒、纖維、硅土、纖維素、各種化學品和細菌。5)人類靜止和坐立每分鐘將產生10000個大于0.3微米的微粒。6)人類在頭部和軀干做動作時每分鐘將產生1000000個大于0.3微米的微粒。7)人類以0.9m/s的速度行走時每分鐘將產生5000000個大于0.

18、3微米的微粒。,人的污染,靜止時的發(fā)菌量一般為10-300個/min.人軀體一般活動時的發(fā)菌量為 150-1000個/min.人快步行走時的發(fā)菌量為 900-2500個/min.人⑵ 咳嗽一次一般為 70~700個/ min.人噴嚏一次一般為 4000~62000個/ min.人⑶ 穿平常衣服時發(fā)菌量 3300~62000個/ min.人⑷ 無口罩發(fā)菌量:有口罩發(fā)菌量 1:7~1:14⑸ 發(fā)菌量:發(fā)塵量 1:

19、500~1:1000 據國內事例:⑹ 手術中人員發(fā)菌量 878個/ min.人,穿潔凈服后,過程污染的控制,進入無菌室的物料和工器具的控制對于無菌物料的傳輸：一直處于A級區(qū)或者密閉狀態(tài)轉運進行清洗和消毒，并經過驗證清洗滅菌和消毒：消毒劑與清洗劑的選擇和驗證,微生物污染控制,微生物都有哪些殺滅方式？一、濕熱殺菌：煮沸：一般水溫100℃煮沸5min即可殺死巴氏消毒：70~80℃，15~30min，殺滅病原菌，牛奶和酒

20、業(yè)常用間歇蒸汽滅菌：100℃蒸汽流動，30min，殺滅細菌繁殖體，芽孢殺不掉高壓蒸汽滅菌：制藥最為常用的，穿透能力強 主要機理：破壞細胞膜，導致蛋白質凝固，細胞死亡二、干熱殺菌焚燒、灼燒、紅外線主要機理：細胞脫水干燥、大分子變性干燥狀態(tài)下：80~100℃，1hr即可殺滅，芽孢160~170℃，2hr即可殺滅,微生物污染控制,三、輻射殺菌法：日光和紫外線：紫外線穿透弱，不能透過玻璃等電離輻射：各種射線，但要控制劑量，Co6