藥物臨床試驗

1、1,藥物臨床試驗研究,許重遠南方醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構,2,臨床試驗（Clinical trial),指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應及/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。,3,臨床研究分期,? I期： 新藥試驗的起始期，包括耐受性試驗、藥代動力學研究、生物利用度測定。目的是確定可用于臨床新藥的安全有效劑量與合理給藥方案。

2、 ? II期： 對新藥的療效、適應證、不良反應進行詳細考察。通過隨機對照臨床試驗，對新藥的安全有效性作出確切評價。,4,臨床研究分期,III期： 擴大臨床試驗，在全國或國際范圍內(nèi)進行，目的是在較大范圍內(nèi)對新藥的療效、適應證、不良反應、藥物相互作用進行評價。 ?IV期： 在新藥投產(chǎn)以后進行，為上市后臨床試驗或稱為上市后藥物監(jiān)察（Postmarking Surveillance PMS）。目

3、的是對已在臨床廣泛應用的新藥進行社會性考察。著重于新藥的不良反應監(jiān)察（Adverse Drug Reaction Surveillance ADRS）.,5,如何進行臨床試驗,1．新藥臨床試驗必須有藥政管理當局(SFDA, State food &Drug Administration)的批件。2．應充分了解和掌握國家有關新藥審批的法規(guī)，GCP指導原則，對新藥臨床試驗的要求，和國際臨床試驗的標準，國際協(xié)調(diào)會議制定的臨床試驗管

4、理規(guī)范(ICH－GCP)。3．倫理道德方面的考慮。4．學習臨床藥理學與生物統(tǒng)計學，掌握臨床試驗科學設計的原則與方法。5．制定臨床試驗方案(protocol)與臨床試驗標準操作規(guī)程(SOP)。6．建立確定臨床試驗質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。,(三) S-3,6,新藥臨床試驗中要求遵循執(zhí)行的倫理原則和指導原則：,1.赫爾辛基宣言2.中華人民共和國新藥審批辦法：3.中國GCP指導原則:4.WHO GCP指導原則5.ICH－GCP指導

5、原則 6.新藥(西藥)臨床研究指導原則7.新藥(西藥)臨床前研究指導原則,(三) S-4,7,臨床試驗前應考慮的倫理原則,1．赫爾辛基宣言的原則與ICH－GCP原則均應遵循，以保護受試者的權益。2．在制訂試驗方案前應充分評估這項試驗帶給受試者的利與害。只有當受試者的預期利益大于可預見的危害，這項試驗才能開始與繼續(xù)。3．申辦者與主要研究者應根據(jù)前面這些倫理原則準備好設計良好的隨機對照(雙盲或開放)臨床試驗方案。4．臨床試驗方案應

6、在試驗開始前報送倫理委員會審評批準。5．治療開始前應從每名受試患者中獲得患者自愿簽署的知情同意書。6．應在試驗前作好臨床試驗質(zhì)量控制的準備。,(三) S-5,8,I期臨床試驗,Phase I Clinical Trial,,9,新藥I期臨床試驗,新藥人體試驗的起始階段,10,I期臨床試驗的內(nèi)容,1. 藥物耐受性試驗 Tolerance Study2. 藥代動力學研究 Pharmacokinetic Study,,11,藥物

7、耐受性試驗,1 藥物人體試驗最初階段2 健康人體內(nèi)進行3 確定人體對藥物的耐受情況4 從絕對安全的初始劑量開始５包括單次給藥耐受性試驗和連續(xù)給藥耐受性試驗。,12,藥代動力學研究,1 健康人體內(nèi)進行2 測定藥物在血、尿以及其他組織的濃度３包括單次給藥和連續(xù)給藥藥代動力學研究。4 如為全新口服制劑，應進行進食對藥物吸收影 響的研究5 如為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進行消除的藥物，需進行新藥的代謝途徑、

8、代謝物結構及其藥代動力學的研究,13,新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段的藥代動力學研究在相應病人體內(nèi)的藥代動力學研究，包括單次給藥和多次給藥新藥特殊藥代動力學研究（包括肝、腎功能受損，老年人等因素對藥代動力學的影響）；特殊人群的藥代動力學研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應相關性的研究等,14,1 在健康志愿者中，對通過臨床前安全有效性評價的新藥，從絕對安全的初始劑量開始，考察人體對該藥的耐受性。2 對人體能夠耐受的劑量進行藥代動力學研

9、究，為II 期臨床試驗提出合理的試驗方案。,目的,,15,I期臨床試驗工作程序,1．接到藥政管理當局(SDA)下達的批件2．簽訂合同3．閱讀有關資料及文獻，選擇、組織試驗研 究小組4．計算并確定耐受性試驗最小初始劑量與最大劑量5．制定、討論、確定I期臨床試驗方案6．試驗方案呈報倫理委員會審批,,16,I期臨床試驗工作程序(續(xù)1),7．I期試驗前準備工作：篩選志愿受試者準備知情同意書準備記錄表格與試驗流程圖血藥濃度監(jiān)測

10、方法標準化考核I期病房準備（監(jiān)護、急救、觀察等）,17,I期臨床試驗工作程序(續(xù)2),8． I期試驗方案倫理委員會批準后，制定試 驗進度計劃9． 試驗前受試者簽署知情同意書10. 篩選志愿者11．受試者隨機分組12. 按照試驗方案與進度計劃進行I期臨床試 驗14．數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析15．總結報告,,18,試驗方案（Protocol）,敘述試驗的背景、理論基礎和目的，以及試驗設計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗

11、執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構和申辦者簽章并注明日期。,19,I期臨床試驗方案,1．單次給藥耐受性試驗方案2．單次給藥藥代動力學交叉試驗方案3．連續(xù)給藥耐受性試驗與藥代動力學試驗方案,,20,I期臨床試驗方案,1．首頁：項目名稱，研究者姓名，單位，申辦者負責人姓名，單位。2．簡介：試驗藥物中文名，國際非專利藥名(International Non-proprietary Name of Pharmace

12、utical Substances, INN)，結構式，化學名，分子式，分子量，理化性質(zhì)，藥理作用。作用機制，臨床前藥理、毒理研究結果摘要(如已在國外進入臨床試驗，介紹初步試驗結果)。3．研究目的：在健康志愿受試者中，觀察單次給藥耐受性，單次給藥藥代動力學參數(shù)，連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性。,21,I 期臨床試驗方案,4．試驗樣品：樣品名稱，代號，制劑與規(guī)格，制劑制備單位，制備日期，批號，有效期，藥檢部門檢驗人用合格報告，給藥途徑，貯存

13、條件，數(shù)量(劑量總數(shù)，制劑總數(shù))。5．受試者選擇：志愿受試者來源，入選標準，淘汰標準(根據(jù)各類具體藥物制定)，入選人數(shù)…名，姓名、年齡、性別、體重、身高、籍貫、民族(可列表)。I期試驗受試者常選用男性青年學生。6．受試者簽署知情同意書,,22,I期臨床試驗方案,7．倫理委員會報批：I期臨床試驗方案包括(1)、(2)、(3)三個試驗方案，需分別報送醫(yī)學倫理委員會審批，批準后才能開始進行試驗。8． 試驗設計與方法(1)單次給藥耐受性

14、試驗(2)單次給藥藥代動力學試驗(3)連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性試驗以上三個方案具體設計與試驗方法見各個具體方案。,,23,I期臨床試驗方案,9． 觀察指標：體檢檢查、心電圖、腦電圖、神經(jīng)科檢查、眼科檢查、血液學、血生化及尿液分析等各項指標均需寫明。 10．數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計分析：事先規(guī)定數(shù)據(jù)處理方法，確定正常值范圍和異常值確定標準，統(tǒng)計分析方法及負責進行統(tǒng)計的單位等。11．總結報告：規(guī)定試驗周期，總結報告完成日期。12．末頁：試

15、驗地點、資料保存者、研究者與申辦者簽名。,24,I期臨床試驗方案(1),-------- 單次給藥耐受性試驗方案單次給藥耐受性試驗方案內(nèi)容1－7， 10－12，見I期臨床試驗方案,,25,單次給藥耐受性試驗方案(續(xù)1),8．試驗設計與方法：(1) 開放試驗或盲法試驗 一般采用無對照開放試驗。耐受性試驗中當主要反應缺乏客觀指標或不易判定與藥物關系時，常采用雙盲法對照試驗，以判定所出現(xiàn)的反應與試驗藥的相關性

16、。,26,單次給藥耐受性試驗方案(續(xù)2),(2) 劑量分組： 常設5個單次給藥劑量組。與臨床劑量接近的3個劑量組每組8－10人，最小劑量組與最大劑量組每組5－6人。由小劑量組開始，逐組進行單次給藥耐受性試驗，在確定前一個劑量安全耐受的前提下，開始下一個較大的劑量。每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單次給藥耐受性試驗中進行劑量遞增試驗。,27,單次給藥耐受性試驗方案(續(xù)3),(4)最大劑量的確定：試驗前應確定

17、最大劑量組(相當于或略高于常用臨床劑量的高限)。當最大劑量仍無不良反應時，試驗即可結束。當最大劑量尚未達到，已出現(xiàn)與藥物有關的不良反應，亦應結束試驗。,28,,最大劑量估計,29,單次給藥耐受性試驗方案(續(xù)4),（5）試驗方法 1.試驗前必須對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應應有充分的認識和估計，方案應包括處理意外的條件與措施。準備好試驗流程圖與記錄表。 2.受試者于試驗前一定時間內(nèi)進行體檢，作心電圖、腦電圖檢查、神經(jīng)科、眼科檢查，進

18、行血液學、血生化檢查及尿液分析。所有檢查方法均應符合標準化要求。,30,單次給藥耐受性試驗方案(續(xù)5),3. 受試者于試驗前簽署知情同意書。4. 試驗方案應于試驗前已獲得倫理委員會批準。5. 受試者應于試驗前一日入住I期試驗病房，晚餐后禁食12小時，試驗日早上8：00空腹用藥，服藥后2小時給予標準早餐，服藥后按規(guī)定時間觀察主觀癥狀與客觀體征，服藥后24小時做全面體檢及各項檢查與試驗前相同，根據(jù)藥物半衰期的長短與審評要求確定試驗后不同

19、時間的檢查次數(shù)與檢查項目。受試者一般于試驗后24小時完成各次檢查后，方可離開I期病房。,31,單次給藥耐受性試驗方案(續(xù)6),,32,單次給藥耐受性試驗方案,,33,I期臨床試驗方案(2),-------- 單次給藥藥代動力學研究方案 單次給藥藥代動力學研究方案內(nèi)容1-7，10，12，見I期臨床試驗方案,34,單次給藥藥代動力學研究方案(續(xù)1),8. 試驗設計與試驗方法(1) 劑量選擇

20、 選擇耐受性試驗中全組受試者均能耐受高、中、低三個劑量，其中，中劑量應與臨床單次劑量相同或相近，三個劑量之間應呈等比或等差關系，以便觀察不同劑量的血藥濃度是否呈線性關系。,35,單次給藥藥代動力學研究方案(續(xù)2),(2) 受試者人數(shù)與試驗設計： 選擇符合入選標準的8－12名健康男性青年志愿受試者，篩選前 簽署知情同意書，試驗設計采用三向交叉拉丁方設計，全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者，每次試

21、驗時分別接受不同劑量的試驗藥，三次試驗后，每名受試者均按拉丁方設計的順序接受過高、中、低三種劑量，兩次試驗間隔均超過5個半衰期。,36,自身交叉拉丁方設計舉例(高、中、低三劑量藥代動力學研究),,37,單次給藥藥代動力學研究方案(續(xù)3),(3) 生物樣本分離與測試方法： 首選的分離測試方法為HPLC法，紫外光測定，其它常用的分離方法為GC、TLC、氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用，常用的測定方法除紫外分光外，也用熒光，可見光

22、等 應寫明HPLC與/或生物法具體測試方法，與測試條件，及所用的儀器名稱及型號，生產(chǎn)廠與出廠日期。(4） 藥代動力學測定方法的標準化與質(zhì)控,,38,藥代動力學測定方法標準化與質(zhì)控,精確度(Precision)，日內(nèi)差RSD％應<15%，在LOQ附近最好<20%。重復性(Reproducibility)，日間差RSD％應<15% 在LOQ附近最好<20%。靈敏度(Sensiti

23、vity) ①要求能測出3－5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10-1/20 Cmax濃度； ②確定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關系S形線的直線范圍內(nèi)，并能達到精確度考核要求,39,藥代動力學測定方法標準化與質(zhì)控,回收率(Recovery)在所測標準曲線濃度范圍內(nèi)，藥物自生物樣品中的回收率應不低于70％。提取回收率（絕對回收率），一般應高于50％特異性(Specificity)應證明所測藥物為原形藥或其代謝物。,

24、40,藥代動力學測定方法標準化與質(zhì)控,標準曲線 不同生物樣品應制備各自的標準曲線，每條標準曲線應至少由5個濃度組成，應覆蓋整個生物樣品的濃度范圍，不得外推。標準曲線不包括零點。提供標準曲線的線性方程和相關系數(shù)，一般相關系數(shù)為≥0.95。相關系數(shù)(Correlation Coefficient),41,藥代動力學測定方法標準化與質(zhì)控,樣品穩(wěn)定性 對保存在冷凍或室溫條件下以及凍結—融化過程中的樣品應進行穩(wěn)定性考查。方法學質(zhì)控 在測定生物

25、樣品中藥物濃度時應進行質(zhì)量控制。在每批樣品測定時應同時制備空白、低、中、高4份質(zhì)控（標準濃度）管和制備標準曲線。,42,單次給藥藥代動力學研究方案(續(xù)4),(5) 藥代動力學參數(shù)測定與數(shù)據(jù)處理血藥濃度測定。血管外給藥的三個時相為：吸收相、平衡相、消除相：靜脈給藥的三個時相為：分布相、平衡相、消除相。取血的時間點一般為：分布相或吸收相取3－4點，平衡相取2－3點，消除相4－6點，共計9－13點。尿中濃度測定與尿中排出百分率。根據(jù)不同時

26、間段尿樣本測定結果計算尿中累積排出百分率。藥時曲線與數(shù)據(jù)處理 應提出藥時曲線的數(shù)學表達式，并計算藥代動力學參數(shù)。呈線性的房室模型，應按照SDA新藥審批規(guī)定要求，提供不同給藥途經(jīng)的新藥藥代動力學各項參數(shù)。,,43,單次給藥藥代動力學研究方案(續(xù)5),9. 觀察指標 健康男性青年志愿受試者試驗前作健康篩選檢查，全部觀察指標同耐受性試驗。試驗后(停藥后24小時)各項觀察指標原則上同試驗前。指標觀察項目多少與試驗藥物的新藥類別有關。非

27、一類藥物，監(jiān)測指標可適當減少。應在試驗前，由申辦者與研究者共同商定。明確地在藥代動力學試驗方案中寫明。,,44,單次給藥藥代動力學研究方案(續(xù)6),10. 總結報告：藥代動力學研究報告，應提供：研究設計與研究方法測試方法及條件，包括所用儀器型號方法學的標準化考核結果每個受試者給藥后各時間點血濃度，各時間段尿濃度與尿中累積排出百分率，各個劑量組每個時間點血濃度均數(shù)?標準差，藥時曲線圖，并比較曲線擬合計算值與實測值的符合程度，提供各

28、個藥代動力學參數(shù)值。對所得藥代動力學參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，對II期臨床試驗方案提出建議。,45,I期臨床試驗方案(3),-----連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性試驗方案 連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性試驗方案中，內(nèi)容1－7，11－12見I期臨床試驗方案。,46,連續(xù)給藥藥代動力學與耐受性試驗方案(續(xù)1),8．試驗設計與試驗方法(1) 選擇8－12名健康志愿受試者。健康篩選與檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗。

29、 于篩選前受試者簽署知情同意書。 試驗方案獲得倫理委員會批準后開始進行試驗。 事先準備好試驗流程圖與觀察記錄表。(2) 受試者于給藥前24小時內(nèi)，給藥后24小時，給藥后72小時(第四天)，及給藥7天后(第8天，即停藥后24小時)進行全部檢查，包括癥狀、體檢、神經(jīng)科、眼科檢查、心電圖、腦電圖檢查，血生化檢查，血液學檢查與尿液分析。,,47,連續(xù)給藥試驗方案(續(xù)2),(3) 試驗藥物劑量：采用Ⅱ期臨床試驗

30、擬訂的一種治療劑量。并根據(jù)單次給藥藥代動力學參數(shù)中的消除半衰期和Ⅱ期臨床試驗給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù)(4) 達穩(wěn)態(tài)后應連續(xù)測定三天的谷濃度,穩(wěn)態(tài)后根據(jù)藥物半衰期和分布特性在不同時間點采取血藥濃度,,48,連續(xù)給藥試驗方案(續(xù)3),(4) 全部受試者按試驗方案要求，于試驗前1日入住I期病房，接受給藥前24小時內(nèi)各項檢查。晚餐后禁食12小時，試驗第1日上午8：00空腹給藥，每日1次給藥或每日2次，間隔12小時，連續(xù)給藥。(

31、5) 耐受性試驗觀察指標同單次給藥耐受性試驗。藥代動力學血藥濃度與尿中濃度測試方法與單次給藥藥代動力學中測試方法相同。,,49,藥代動力學與生物等效性PharmacokineticsBioequivalanece,50,藥代動力學（Pharmacokinetics）,定義: 應用動力學原理研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝（生物轉(zhuǎn)化）、排泄等過程的速度規(guī)律（時間過程）的科學。 l研究藥物在體內(nèi)的動態(tài)規(guī)律。 l研究體內(nèi)對藥物的

32、作用 l研究藥物濃度與時間的變化規(guī)律 C-T,51,藥代動力學研究范圍,包括l吸收（absorption）l分布(distribution)l代謝(metabolism or biotransformation)l排泄(excretion)l蛋白結合率(protein binding rates),52,生物等效性與生物利用度,生物等效性（bioequivalanece）：一種藥物的不同劑型在相同的試驗條件下，給

33、以相同的劑量，其吸收速度和程度沒有明顯的差異。生物利用度（bioavailability）：一種藥物或制劑吸收進入血液的速度和程度。分為相對生物利用度和絕對生物利用度。對口服藥物它描述藥物由胃腸道吸收經(jīng)過肝臟而到達體循環(huán)血液中的藥量占口服劑量的百分數(shù)。,53,生物等效性與生物利用度意義,生物利用度是反映藥物內(nèi)在質(zhì)量的重要指標。生物等效性是保證含有同一藥物不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。相對生物利用度= 檢 驗 品 的

34、 A U C 相同劑量參比標準品的AUC絕對生物利用度= 檢 驗 品 的 A U C 相同劑量靜注品的AUC,54,II期臨床試驗Phase II Clinical Trial,隨機雙盲對照臨床試驗 Double-blind Randomized Controlled

35、Clinical Trial,(三) S-0,55,II期臨床試驗目的,確定試驗樣品是否安全有效與對照要比較治療價值確定適應癥找出最佳治療方案：劑量、次數(shù)、途徑等評價不良反應和危險性，提供防治措施,56,臨床試驗設計的“四性”原則,代表性（Representativeness）：指受試對象的確定應符合統(tǒng)計學中樣本的抽樣應符合總體規(guī)律這一原則。 重復性（Replication）：是要求試驗結果準確可靠，經(jīng)得起重復驗證

36、。 隨機性（Randomization）：是要求試驗中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。 合理性（Rationality）：指試驗設計既符合專業(yè)要求與統(tǒng)計學要求，又要切實可行。,57,臨床試驗設計考慮的內(nèi)容,1．對照試驗(controlled clinical trial)2．隨機化(randomization)3．盲法試驗 (blind trial technique)4．安慰劑(place

37、bo)5．病例選擇標準(inclusion criteria)6．病例淘汰標準(exclusion criteria)7．劑量與給藥方法(dosage and administration),(三) S-6,58,臨床試驗設計(續(xù)),8． 藥效評價(assessment of responses)9． 不良反應評價(evaluation of adverse drug reactions)10．病人簽署知情同意書(inf

38、ormed consent)11．病人依從性(patient compliance)12．病例數(shù)估計(assessment of trial size)13．病例記錄表(case reporting forms, CRF)14．數(shù)據(jù)處理(data management)15．統(tǒng)計分析(statistical analysis)16．終止試驗(termination of trial)17．試驗總結報告(final repo

39、rt),(三) S-7,59,臨床試驗方案(Protocol),1．試驗項目標題和試驗藥品簡要介紹2．試驗目的與立題理由3．試驗地點，研究者單位, 姓名，地址及職務。4．主辦者單位，主辦者姓名，地址及職務。5．試驗設計：包括試驗類型的對照試驗或開放試驗，平行對照或交叉試驗采用雙盲或單盲，以及隨機化方法與步驟等。6．說明試驗對象包括受試者入選、不入選與淘汰標準，病例收集過程及分配方法及根據(jù)審評規(guī)定、統(tǒng)計學與專業(yè)要求確定所需受試病

40、例數(shù)。,(三) S-8,60,臨床試驗方案(續(xù)1),7． 根據(jù)藥效學、藥代動力學研究結果與量效關系，制定試驗藥與對照藥給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)和療程，并說明試驗藥與對照藥品來源，批號與有效期。8． 給藥前、給藥期及停藥后療效觀察指標包括實驗室檢測項目及其他特殊檢查。9． 療效評價標準及評價方法，隨訪措施，中途停藥標準及試驗終止的指針。10．不良反應評定標準，檢測與記錄方法，嚴重不良反應報告辦法及處理措施。11．受試病例編號

41、(病例序號)，隨機號，隨機數(shù)字表，治療檢查流程表，病例報告表(CRF)及其保存地點與保存條件等。在緊急情況下隨機編碼由何人破碼的規(guī)定。,(三) S-9,61,臨床試驗方案(續(xù)2),12．有關促使患者按處方服藥的依從性措施13．為獲得受試者知情同意書，應給予受試者有關試驗藥物與試驗情況的信息。14．對參加試驗的工作人員的指導，如向試驗人員說明有關試驗的方法及有關所用藥物與服藥方法。15．評價結果的方法(如統(tǒng)計方法)及病人(受試者)退

42、出試驗的方法均應加以說明。16．試驗的時間安排、進度與完成日期17．對試驗病例的醫(yī)療護理作出規(guī)定18．與本項試驗方案有關文獻，并附隨機表，病例報告表。19．申辦者與研究者簽名。,(三) S-10,62,2．對照試驗的類型,平行對照試驗 交叉對照試驗,63,對照試驗類型,(三) S-21,64,自身交叉拉丁方設計舉例(高、中、低三劑量藥代動力學研究),(三) S-22,65,（1）平行對照試驗適用情況：,1）一個療程可

43、能治愈的疾病。2）療程需要較長。3）后一種治療藥物的效應如在第一種藥物治療之后給藥會因此而有所不同。4）有多種治療藥物需要比較時。5）試驗所需的病例來源不困難。6）有足夠的研究力量與研究條件。,66,2）交叉對照試驗適用情況：,1）每種藥物的藥效都是短期或短暫的。 2）延長總的治療周期并不縮小各種藥物治療效應之間的差別。 3）所設計的交叉試驗不致因先后二次或多次療程而過量。

44、 4）所用交叉設計無順序影響，或雖有順序影響，但通過交叉試驗，這種順序效應能得到平衡。,67,隨機化(Randomization),對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化 隨機化目的： 1. 試驗對象均勻分配 2. 排除分配誤差,(三) S-23,68,隨機化方法：,擲幣法隨機數(shù)字表區(qū)組隨機化 ? 區(qū)組隨機表,(三) S-24,69,盲法試驗Blind

45、 trial technique,雙盲法試驗Double blind trial technique單盲法試驗Singleblindtrial technique雙盲、雙模擬法試驗Double-blind，double-dummy trial technique,(三) S-31,70,盲法試驗準備工作,1. 制備用于雙盲試驗的試驗藥與對照藥，標以A藥、B藥或不標明A藥、B藥，只標明入試病例序號。2.

46、編隨機表 盲底分別2個信封，有試驗負責醫(yī)師與試驗申辦單位分別保存，試驗結束后全部病例報告表(CRF)驗收后啟盲(或總結后啟盲)。必要時由試驗負責醫(yī)師啟盲，需通知和試驗申辦單位。3. 藥盒上編號(病人序號)4. 試驗人員通過培訓，掌握隨機雙盲試驗方法與注意事項5. 由確保受試者安全的措施。,(三) S-32,71,雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬法,A藥,B藥,,,,,A藥,B藥,試驗藥

47、 1A藥安慰劑,對照藥 2B藥安慰劑,,,服A藥組：,,,,,(A試驗藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗藥，A安慰劑 2＋3),3,4,(三) S-33,72,安慰劑在藥物評價中的作用,1.安慰劑（placebo）: 沒有任何活性藥物成分2. 安慰劑效應(placebo effect) (1)安慰劑的藥理效應?劑量效應相關性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰劑的不良反應?

48、 劑量效應相關性,73,安妥明Clofibrate不良反應(惡心)對照研究,(三) S-29,74,3. 安慰劑在藥物評價中的作用 (1)排除非藥物因素的作用，降低假陽性 (2)監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治療中的作用 (4)排除疾病本身的自發(fā)變化,(三) S-28,75,4.使用安慰劑對照的注意事項   (1) 應在有經(jīng)驗臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗臨床醫(yī)生指導下進行。

49、  (2) 試驗前應制訂病例選擇標準與淘汰標準。急、重病人不設安慰劑對照。應確保危重病人不被選入試驗對象，并規(guī)定終止試驗的指征。   (3) 在設立安慰劑對照的臨床試驗中，應對受試者進行醫(yī)療監(jiān)護。   (4) 參加試驗的醫(yī)生、護士應經(jīng)過臨床藥理培訓，掌握必要的隨機對照臨床試驗知識。,76,Karch與Lasagna提出不良反應判定標準,肯定有關(1) 該反應的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間

50、順序，或出現(xiàn)反應時，體液或組織中已有相應的藥物濃度；(2) 該反應符合所疑藥物已知的反應類型；(3) 該反應在停藥后改善，重復給藥又再現(xiàn)。很可能有關(1) 該反應的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序；(2) 該反應符合所疑藥物已知的反應類型；(3) 停藥后該反應得到改善；(4) 病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應?？赡苡嘘P (1) 該反應的出現(xiàn)符合用藥后合理的時間順序； (2) 該反應

51、符合所疑藥物已知的反應類型； (3) 病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反 應。不大可能有關 不符合上述標準的任何反應。,(三) S-34,77,不良反應與藥物之間關系的判定標準,(三) S-36,78,藥物不良反應主觀癥狀評價方法,(三) S-37,79,臨床試驗標準操作規(guī)程(SOP),試驗前一、試驗前需得到國家藥品監(jiān)督管理局同意進行臨床試驗的批文。二、要求申請臨床試驗單位提供臨床試驗樣品被地方藥品

52、檢驗所檢驗合格的證書。三、復習文獻(同時考慮我單位目前所承擔的任務、該試驗要求完成日期來確定是否同意接受此項臨床試驗)。四、與申請臨床試驗單位簽訂合同五、與申請臨床試驗單位(申辦者)討論并修訂臨床試驗方案、病例報告表、知情同意書并簽署試驗方案。六、將臨床試驗方案報送倫理委員會審批，報送材料包括臨床試驗方案，病例報告表、知情同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，并等待批準。七、確定參加本項臨床試驗的臨床試驗研究人員，包括主要研究

53、者、足夠的醫(yī)學和實驗室研究人員。,(三) S-39,80,臨床試驗SOP(續(xù)1),試驗前：八、確定協(xié)作單位 參加本項II期臨床試驗單位應具備下列條件： 1) 有符合GCP資格要求的臨床試驗組織機構與指導醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學與臨床藥理學基本知識及研究技能。 2) 具有標準化實驗室、臨床檢驗室及相應的設備。 3) 參加試驗的醫(yī)師符合GCP的資格要求。 4) 該單位在國內(nèi)具有一定的影響、水平。 5) 有較好的協(xié)作精

54、神，能嚴格執(zhí)行臨床試驗方案。九、召開臨床協(xié)作會議，討論臨床試驗方案、學習赫爾辛基宣言、GCP指導原則及有關藥政規(guī)定。十、申辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄廠方監(jiān)視員的姓名、單位、電話(24小時均可找到的電話)，以便有嚴重不良反應發(fā)生時24小時內(nèi)報告廠方。十一、準備臨床試驗的SOP、流程圖。,(三) S-40,81,臨床試驗SOP(續(xù)2),試驗前：十二、檢查試驗藥品，包括藥名、規(guī)格、批號、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標記是否齊全，

55、質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。十三、試驗藥品由責任心強的專門人員保存和分發(fā)。十四、試驗前獲取受試者自愿簽署的知情同意書。十五、檢查急救設備和急救藥品，并確保它們處于可用狀態(tài)。,(三) S-41,82,臨床試驗SOP(續(xù)3),試驗中一、臨床試驗小組嚴格執(zhí)行試驗方案、標準操作規(guī)程及流程圖，并按時檢查。二、試驗研究人員不得在試驗中隨意修改試驗方案。三、如果有必要對研究方案進行修改，必須獲得主辦單位和主要

56、研究者的同意，修改后的方案需報倫理委員會批準。倫理委員會批準的修改方案應與原方案一同保存在檔案文件中。四、試驗中研究人員不得進行調(diào)整或變動。如有變化應報告主要研究者和主辦單位。五、試驗藥品的使用應處于嚴格的控制中，藥品的使用情況應由研究者給予明確的記錄。六、涉及原始數(shù)據(jù)的所有試驗步驟應進行詳細和準確的記錄，記錄的結果應具有逐步回推的特點，從而可以確定試驗時數(shù)據(jù)的質(zhì)量及確保試驗數(shù)據(jù)的完整性和準確性。,(三) S-42,83,臨床試驗

57、SOP(續(xù)4),試驗中：七、研究者必須將試驗中出現(xiàn)的嚴重不良反應事件迅速報告給主辦者和主要研究者，并由主要研究者負責在事件發(fā)生后的24小時內(nèi)報告給研究方案規(guī)定的地方藥政管理部門。八、研究者應與監(jiān)視員或CRO人員按照GCP指導原則的要求保持密切接觸。九、試驗中按期召開臨床試驗協(xié)作會議。十、研究者和主辦者應確定在何地、由誰進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計工作，數(shù)據(jù)分析應在試驗的中期和后期進行。十一、研究者應隨時準備接受來自主辦者或藥政管理部門對試驗

58、數(shù)據(jù)的檢查或?qū)彶椤?(三) S-43,84,臨床試驗SOP(續(xù)5),試驗結束后一、每一臨床試驗單位(小組)必須總結出在本單位(小組)進行的臨床試驗報告，并連同所有的病例報告表、臨床分離菌呈交給主要臨床試驗中心(組長單位)。二、組長單位的研究人員全面復核病例報告表、重新檢定臨床分離菌、完成試驗分離菌的MIC測定，統(tǒng)計人員完成電腦數(shù)據(jù)統(tǒng)計，并提供圖、表表示。三、所有上述資料由主要研究者和來自主辦者的審查員進行核實驗收。,(三) S-4

59、4,85,臨床試驗SOP(續(xù)6),試驗結束后四、主要研究者負責臨床試驗的質(zhì)量及最終的臨床試驗總結報告。五、主辦者負責將來自主要研究者的臨床試驗報告等資料上報給國家藥品監(jiān)督管理局。六、所有的新藥資料包括文件、試驗方案、病例報告表、總結報告等，保存在主要臨床研究中心的專門檔案中，保存日期應符合國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定。七、準備在藥品審評會議上對臨床試驗報告的結果進行答辯。八、要求申辦單位提供審評通過的生產(chǎn)批件的復印件，并歸檔保存。