運(yùn)用內(nèi)源性表型方法發(fā)現(xiàn)海洛因依賴相關(guān)基因.pdf

1、目的：探索μ、δ和k阿片受體基因(分別為OPRMl、OPRD1和OPRK1)與海洛因首吸感覺(jué)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，同時(shí)探索三個(gè)阿片受體基因與線索誘發(fā)海洛因渴求的相關(guān)性。方法：我們?cè)谏虾Ｕ骷?36個(gè)漢族海洛因依賴者，并把海洛因依賴人群根據(jù)自報(bào)告首吸感覺(jué)分為兩組，感覺(jué)舒服大于難受的為正組，感覺(jué)難受大于舒服的為負(fù)組。在每個(gè)基因上挑選標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)(tSNPs)，并對(duì)這些位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。在兩個(gè)組之間進(jìn)行基因型頻率和等位基因頻率的分布差異比較

2、。同時(shí)比較tSNP所組成的單倍型頻率在兩個(gè)組之間的分布差異。其中308名參加了線索誘發(fā)海洛因渴求實(shí)驗(yàn)，這些個(gè)體暴露于海洛因相關(guān)環(huán)境線索，likert分級(jí)法評(píng)定暴露前后海洛因渴求程度。考察三個(gè)阿片受體基因與線索誘發(fā)海洛因渴求的相關(guān)性。用“連鎖不平衡”(LD)方法和“多因子降維法”(MDR)來(lái)檢測(cè)基因一基因交互作用。 結(jié)果：位于OPRM1基因上的三個(gè)tSNPs的等位基因頻率在正組和負(fù)組中顯著不同。它們分別是rs696522(比數(shù)比

3、(odds ratio[OR])=3.06，p：0.0013)，rs1381376(OR=3.16，p=0.0008)，and rs3778151(OR=3.12，p=0.0004)，關(guān)聯(lián)關(guān)系在調(diào)整混雜因素和多重檢驗(yàn)校正之后仍然存在。多因素(包括性別、首吸年齡、首吸原因)非條件logistc回歸分析結(jié)果顯示位點(diǎn)rsl2404612(位于OPRD1)基因型CT與海洛因首吸感覺(jué)相關(guān)(p=0.03)。rs16918909(位于OPRK1)等位

4、基因C與海洛因首吸感覺(jué)相關(guān)(p=0.048)。多重校正后，這兩位點(diǎn)與海洛因首吸感覺(jué)的關(guān)聯(lián)關(guān)系消失。μ阿片受體和K受體、μ阿片受體與δ受體之間存在交互作用，對(duì)海洛因首吸感覺(jué)有影響(rs3778151與rs482387：0.000101；rs3778151與rsl6918941：0.000321)。首吸海洛因正向組的個(gè)體消耗掉的海洛因比負(fù)向反應(yīng)的個(gè)體有顯著性增多。 非參數(shù)分析結(jié)果提示，μ、δ和k阿片受體基因多態(tài)對(duì)線索誘發(fā)的海洛因渴

5、求無(wú)影響。把海洛因渴求程度以中心值為分界線，分為高組和低組，進(jìn)行卡方分析和多因素非條件logistic回歸分析。rs1799971(位于OPRM1)的等位基因頻率在兩個(gè)組之間具有顯著性差異，p值等于0.014，在考慮了首吸原因，首吸年齡，性別和基線渴求等因素之后，logistic分析顯示rsl799971等位基因A與海洛因渴求程度相關(guān)(p=0.015)。OPRD1基因位點(diǎn)rs678849的基因型頻率在環(huán)境誘發(fā)渴求程度不同的兩個(gè)組之間存在

6、顯著性差異(p=0.020)，多因素(包括性別、首吸年齡、首吸原因，基線渴求)非條件logistic回歸分析結(jié)果顯示，rs678849基因型TC與海洛因渴求程度相關(guān)(p=0.006)。上述兩位點(diǎn)與海洛因渴求程度的相關(guān)性在多重校正后消失。OPRK1與線索誘發(fā)海洛因渴求無(wú)關(guān)。位點(diǎn)rs508448和rs16918938之間存在強(qiáng)交互作用(p=0.000269)，這兩位點(diǎn)單點(diǎn)分析結(jié)果顯示對(duì)線索誘發(fā)海洛因渴求無(wú)影響。 結(jié)論：自報(bào)告首吸海