達(dá)比加群酯在家兔深靜脈血栓模型及房顫患者中的抗凝作用.pdf

1、目的：
　　1.觀察達(dá)比加群酯在家兔深靜脈血栓模型中的抗栓效果以及不同給藥劑量及給藥后時(shí)間對(duì)家兔凝血指標(biāo)的影響。
　　2.觀察服用達(dá)比加群酯后不同時(shí)間對(duì)房顫患者的凝血指標(biāo)的影響。
　　3.評(píng)估各項(xiàng)凝血指標(biāo)與達(dá)比加群酯抗凝水平的相關(guān)性，探討藥物對(duì)其的影響機(jī)制。
　　方法：本研究分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)兩部分。第一部分為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：取雄性家兔36只，采用隨機(jī)化原則分為對(duì)照組（n=6）和用藥組（用藥組根據(jù)達(dá)比加群酯劑量分為

2、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg五組，n=6）。給藥2h后建立頸靜脈血栓模型，獲得不同劑量組家兔形成血栓的重量，以反映達(dá)比加群的抗凝效果。用藥前及用藥后檢測(cè)各項(xiàng)凝血指標(biāo)。另取雄性家兔36只，抽血測(cè)量各項(xiàng)凝血指標(biāo)，經(jīng)胃管灌入10mg/kg劑量的達(dá)比加群酯，在灌藥后1h、2h、3h、5h、7h及24h后復(fù)測(cè)各項(xiàng)凝血指標(biāo)，并檢測(cè)達(dá)比加群血藥濃度，隨后建立頸靜脈血栓模型，獲取不同時(shí)間家兔血栓的重量。第二

3、部分為臨床實(shí)驗(yàn)：選取“非瓣膜性房顫”患者14例，測(cè)定患者基礎(chǔ)血凝常規(guī)，在取得患者同意后給予達(dá)比加群酯110mg2次/日抗凝治療，于服用達(dá)比加群酯后1天、3天、7天清晨再次抽取空腹肘靜脈血，復(fù)測(cè)血凝常規(guī)。
　　結(jié)果：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示達(dá)比加群酯藥物劑量≧1mg/kg組時(shí)，凝血酶時(shí)間（TT）值較給藥前明顯延長(zhǎng)（p<0.05）。當(dāng)達(dá)比加群酯藥物劑量≧5mg/kg組時(shí)，活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）較給藥前明顯延長(zhǎng)（p<0.05）。當(dāng)達(dá)比加

4、群酯藥物劑量≧20mg/kg組時(shí)，凝血酶原時(shí)間（PT）值與服藥前相比才顯著延長(zhǎng)（p<0.05）。當(dāng)達(dá)比加群酯劑量達(dá)10mg/kg時(shí)，F(xiàn)II活性較服藥前明顯降低（p<0.05），濃度達(dá)40mg/kg時(shí)，F(xiàn)X活性較服藥前明顯降低（p<0.05）。血栓則隨著給藥劑量的增加而呈現(xiàn)縮小趨勢(shì)。APTT和TT在服用達(dá)比加群酯1h后其數(shù)值顯著增加（p<0.05）。在服藥后2h，APTT及TT處于最大值水平。PT在服用達(dá)比加群酯后24h內(nèi)各時(shí)間段均沒(méi)有顯

5、著變化（p>0.05），F(xiàn)II活性在服藥2h時(shí)間點(diǎn)顯著降低（p<0.05），在服藥7h時(shí)間點(diǎn)，F(xiàn)II活性與服藥前相比沒(méi)有明顯差異（p>0.05）。FX活性在服藥后24h內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)均沒(méi)有明顯變化（p>0.05）。在服用10mg/kg的達(dá)比加群酯1h后血栓即有明顯減小（p<0.05），當(dāng)服藥2h后血栓重量最小，而服藥后24h后，血栓重量較服藥前相比沒(méi)有明顯差異（p>0.05）。達(dá)比加群濃度與APTT、TT有高度的相關(guān)性，當(dāng)達(dá)比加群濃度低于5

6、0ng/ml時(shí)，其與APTT的相關(guān)性有所減弱，而與TT的相關(guān)性相對(duì)明顯。另外，達(dá)比加群濃度與FII、FX活性之間呈負(fù)相關(guān)，與PT之間不呈線性相關(guān)。
　　臨床研究顯示：與服藥前相比，服用達(dá)比加群酯后3天、7天，APTT值明顯增加。隨著服藥天數(shù)的增加，PT和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）也有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，但1周后，部分患者PT和INR值并沒(méi)有超出正常范圍。服藥1天后，TT明顯延長(zhǎng)，隨著用藥時(shí)間的累加，TT值呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，服藥1周后，TT增加至

7、服藥前的8倍左右。此外抗凝血酶III（ATIII）僅在服藥1周后有降低，而血漿纖維蛋白原（Fbg）在服藥后變化不顯著。
　　結(jié)論：本研究結(jié)果表明：達(dá)比加群酯在家兔深靜脈血栓模型中對(duì)血栓形成有良好的抑制作用，單次服用達(dá)比加群酯后血藥濃度于2小時(shí)左右達(dá)峰值；TT、APTT在服藥后均有不同程度的延長(zhǎng)，其中TT更明顯，更適用于低濃度達(dá)比加群酯的抗凝監(jiān)測(cè)；而APTT由于低血藥濃度時(shí)不敏感，可作為評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)；PT與血藥濃度沒(méi)有線性關(guān)系