中藥成分血腦屏障滲透性的計算預(yù)測研究及驗證.pdf

1、藥物的血腦屏障通透性是影響其中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥效的關(guān)鍵性質(zhì)之一，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)的重要研究內(nèi)容。中藥方劑及中成藥在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，已成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)的重要資源。然而，針對中藥成分血腦屏障滲透性的研究卻相對缺乏。因此，有必要對中藥成分血腦屏障滲透性開展相關(guān)研究。在血腦屏障滲透性研究方法中，計算機(jī)輔助血腦屏障滲透性評價方法具有其高通量、低成本、高效等優(yōu)點。因此，本文將在化學(xué)藥血腦屏障滲透性預(yù)測模型對于中藥成分

2、血腦屏障滲透性預(yù)測的適用性研究基礎(chǔ)上，應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)方法對中藥成分血腦屏障滲透性開展計算預(yù)測研究和實驗驗證。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴對常規(guī)藥物血腦屏障滲透性預(yù)測模型對于中藥成分血腦屏障滲透性預(yù)測的適用性進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，該類模型對于中藥成分血腦屏障滲透性的預(yù)測結(jié)果準(zhǔn)確度等參數(shù)均顯著偏低，預(yù)測性能較差，并不適用于中藥成分等天然化合物的篩選。因此，基于支持向量機(jī)(SVM)、隨機(jī)森林(RF)、樸素貝葉斯(Na(i)veBayes)

3、和概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(PNN)四種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，以天然化合物數(shù)據(jù)集(NPD)為訓(xùn)練集，成功構(gòu)建了中藥成分特異性的血腦屏障滲透性預(yù)測模型，并將其應(yīng)用于大型中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫的篩選。結(jié)果顯示，該類模型的準(zhǔn)確度均高于75％，且共識模型的準(zhǔn)確度高達(dá)85％，模型性能較佳。在中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫篩選中，11032個中藥成分中有4249個被預(yù)測為BBB+即可以通過血腦屏障，6783個化合物為BBB-即不能通過血腦屏障。⑵應(yīng)用平行人工膜(PAMPA)-血腦屏障滲透性評

4、價方法對中藥成分血腦屏障滲透性預(yù)測模型的中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(TCMD)篩選結(jié)果進(jìn)行驗證。結(jié)果顯示，32個待測中藥成分中有26個化合物的預(yù)測結(jié)果與驗證結(jié)果一致，模型預(yù)測準(zhǔn)確度約81％，模型外部預(yù)測性能較佳。⑶采用小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(bEnd.3細(xì)胞)構(gòu)建了血腦屏障細(xì)胞模型，并將其用于進(jìn)一步評價上一章PAMPA實驗陽性且尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道的4個中藥成分的血腦屏障滲透性。結(jié)果表明，在這4個中藥成分中，荷葉堿在血腦屏障細(xì)胞模型上具有較好的滲透能力，