基于機器學(xué)習(xí)方法的藥物靶標(biāo)挖掘研究.pdf

1、藥物的發(fā)展歷史甚久，中國古代就有神農(nóng)嘗百草的故事以及本草綱目等名著。從人類基因組計劃基本完成的那一刻起，生物數(shù)據(jù)作為一種非物質(zhì)的新型生產(chǎn)資料正在逐漸引發(fā)著生物醫(yī)學(xué)的變革，新藥的研發(fā)邁入了一個全新的階段。近年來“大數(shù)據(jù)”概念受到越來越多的關(guān)注，而隨著生物科技的不斷進(jìn)步，高通量測序技術(shù)得到快速發(fā)展，使得生命科學(xué)研究獲得了強大的數(shù)據(jù)產(chǎn)出能力，海量產(chǎn)出了包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等各種生物學(xué)數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)具有“4V”特點：數(shù)據(jù)

2、量大(Volume)、數(shù)據(jù)多樣化(Variety)、有價值(Value)、高速(Velocity)。如果能合理地收集，管理并利用好這樣的生物數(shù)據(jù)，從中挖掘有用的生物信息，將對人類疾病的診療送來福音。為了提高新藥研發(fā)的效率，給疾病患者盡早帶來福音，作為新藥研發(fā)的首要步驟，利用機器學(xué)習(xí)的方法挖掘潛在藥物靶標(biāo)已成為生物制藥領(lǐng)域的研究熱門。對此，本文完成了如下幾個方面的研究工作：
　　(1)基于蛋白質(zhì)序列信息的潛在藥物靶標(biāo)預(yù)測研究。盡管研

3、究者已經(jīng)總結(jié)出了部分藥物靶標(biāo)的特征，但是藥物靶標(biāo)的完整特征仍在摸索階段。而藥靶蛋白質(zhì)的序列信息只依賴于測序技術(shù)，相對于各種生物假設(shè)是獨立的。因此利用蛋白質(zhì)的序列信息預(yù)測潛在的藥物靶標(biāo)，能夠避免對于藥物靶標(biāo)生物假設(shè)的片面性和盲目性。本文首先從細(xì)胞組件，分子功能以及生物過程三個方面，對載體、轉(zhuǎn)運以及酶三類藥靶蛋白質(zhì)進(jìn)行了對比分析，從而確保了三組已知藥物靶標(biāo)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)可以作為一個正面訓(xùn)練集整體進(jìn)行機器學(xué)習(xí)的可行性。進(jìn)一步采用較為成熟的計算軟件

4、，基于蛋白質(zhì)的序列信息提取了多種物化屬性作為特征集。接著設(shè)計了兩種策略從蛋白質(zhì)樣本的測試集中提取分類器所需要的陰性數(shù)據(jù)集，并使用三種核函數(shù)對訓(xùn)練數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，比較了三種支持向量機核方法的分類性能。第一種策略的特點是“不放過”測試集中的潛在的藥物靶標(biāo)。第二種策略的特點是對于測試集中潛在的藥物靶標(biāo)“不選錯”，兩種策略各有優(yōu)勢。本文結(jié)果表明在對藥靶蛋白質(zhì)進(jìn)行大批量篩選時，推薦使用第一種策略。而對藥靶蛋白質(zhì)進(jìn)行精選時，推薦使用第二種策略。最后分

5、析了預(yù)測的藥物靶標(biāo)蛋白質(zhì)中具有富集效應(yīng)的通路，并在通路中標(biāo)出了具有研究意義的靶點，這些靶點對于藥物開發(fā)具有一定的研究價值。
　　(2)基于經(jīng)典貝葉斯分類方法提出了一種新的分類方法BFC(Bayesian Forest Classifier)。首先分析了基于貝葉斯分類方法的分類器的研究現(xiàn)狀，著重介紹了樸素貝葉斯分類器與貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分類器的原理，并指出現(xiàn)有方法在處理有限樣本多維特征數(shù)據(jù)方面的不足。然后基于樸素貝葉斯的框架提出了一種新的多

6、樹結(jié)構(gòu)的貝葉斯分類器BFC。BFC利用隱變量分類模型的策略建立協(xié)變量間相互依賴的關(guān)系。首先把協(xié)變量按照他們與分類變量之間的關(guān)系以及變量互相之間的關(guān)系分成四個大組。在協(xié)變量互相之間有關(guān)聯(lián)的組中，再采用樹狀模型又把這些互相關(guān)聯(lián)的協(xié)變量不斷劃分重組為子組塊，從而最終實現(xiàn)協(xié)變量的有效分類。利用細(xì)節(jié)平衡的MCMC采樣步驟時，這種樹組策略在仿真數(shù)據(jù)和實際應(yīng)用中都能夠取得很好的效果。本文進(jìn)一步從理論上證明了算法中所設(shè)計的MCMC采樣的細(xì)致平衡性。最后

7、通過三組仿真實驗以及15組真實基準(zhǔn)數(shù)據(jù)測試了BFC的分類能力，并與11種常用的分類方法細(xì)致的比較研究。新的分類方法不僅可以用在藥物靶標(biāo)的篩選、蛋白質(zhì)調(diào)控關(guān)系的預(yù)測等方面，而且在機器學(xué)習(xí)與模式識別的各個領(lǐng)域都能有廣泛的應(yīng)用。
　　(3)基于蛋白質(zhì)序列信息以及蛋白質(zhì)互作用網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣鞯臐撛谒幬锇袠?biāo)挖掘研究。本文從三種視角對藥物靶標(biāo)蛋白質(zhì)的拓?fù)鋵傩赃M(jìn)行了分析：藥靶蛋白質(zhì)作為網(wǎng)絡(luò)的中介，藥靶蛋白質(zhì)作為信號源以及藥靶蛋白質(zhì)的群簇特征?？偣?/p>

8、比較了網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點度、介數(shù)、平均距離、偏心距、聚類系數(shù)、核數(shù)以及社區(qū)性等7個拓?fù)涮卣鳌０l(fā)現(xiàn)藥靶蛋白質(zhì)在6、9、12、18核的子網(wǎng)絡(luò)中具有較高的全局比，在偏心距為7、8、9的位置具有較高的概率密度，與藥靶蛋白質(zhì)相互作用的蛋白質(zhì)也都存在于較高連接度的群簇，對于這些特征的分析有助于從系統(tǒng)的角度進(jìn)一步理解藥物靶標(biāo)的作用機理。本文進(jìn)一步利用網(wǎng)絡(luò)特征從測試蛋白質(zhì)集合中提取陰性訓(xùn)練集，比較了三種分類器(SVM、AdaboostBayes以及BFC)對訓(xùn)

9、練數(shù)據(jù)的分類性能，從測試集中預(yù)測得到了102個潛在的藥物靶標(biāo)。最后對預(yù)測得到的藥靶中富集顯著的通路進(jìn)行了分析，并在通路中標(biāo)出了具有進(jìn)一步實驗價值的相關(guān)靶點。
　　(4)提出了一種針對信號通路中蛋白質(zhì)間激活與抑制調(diào)控關(guān)系的預(yù)測方法。藥物與靶標(biāo)蛋白質(zhì)相結(jié)合，通過靶標(biāo)蛋白質(zhì)對其他蛋白質(zhì)的相互作用對整個信號通路起到調(diào)節(jié)的作用。因此，對于信號網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)調(diào)控關(guān)系的研究有助于發(fā)現(xiàn)新的藥靶蛋白質(zhì)。本文給出了信號通路研究的數(shù)據(jù)資源，并介紹了基因本

10、體以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域兩組數(shù)據(jù)資源以及其特點。進(jìn)而利用基于富集比值的打分方法以及超幾何分布的統(tǒng)計檢驗方法，提取了具有富集顯著的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)以及基因本體互作用數(shù)據(jù)作為特征。使用BFC分類方法對信號通路中蛋白質(zhì)調(diào)控關(guān)系進(jìn)行了預(yù)測，并通過已知蛋白質(zhì)調(diào)控關(guān)系的經(jīng)典通路驗證了分類器的預(yù)測能力。最后開發(fā)了信號通路中蛋白質(zhì)激活與抑制調(diào)控關(guān)系預(yù)測器的工作流程。實驗結(jié)果表明，基于富集比值的打分方法能夠有效地挖掘信號通路中蛋白質(zhì)的激活與抑制調(diào)控關(guān)系。蛋白質(zhì)調(diào)控關(guān)