托匹司他及相關(guān)雜質(zhì)的合成研究.pdf

1、托匹司他是一種新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑，對還原型和氧化型的黃嘌呤氧化酶均有突出的抑制作用，能夠有效降低尿酸水平。其安全性強，不會引起心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。因此，托匹司他具有相當(dāng)好的社會效益和市場潛力。
　　本論文在已有研究的基礎(chǔ)上，通過對托匹司他已報道的合成工藝進行對比分析，選擇以異煙酸甲酯為起始物料，經(jīng)過氧化、上氰基、肼解、偶聯(lián)、關(guān)環(huán)五步反應(yīng)合成托匹司他原料藥。以該合成路線為基礎(chǔ)，對反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、后處理及精制方法等進行了工

2、藝優(yōu)化，形成了適合于規(guī)模化生產(chǎn)的托匹司他合成工藝。該工藝的起始物料質(zhì)量穩(wěn)定，價格低廉;反應(yīng)條件溫和，操作簡便，重現(xiàn)性好，收率高;所得的托匹司他原料藥具有更好的質(zhì)量與外觀。在該工藝過程中，通過對最后的關(guān)環(huán)反應(yīng)進行深入的理論分析，創(chuàng)新性地對關(guān)環(huán)反應(yīng)的中間體N-(亞胺基(4-吡啶基)甲基）-2-氰基異煙酸酰肼進行了分離純化，從而保證了以較高的收率得到高質(zhì)量的托匹司他原料藥，使得原料藥精制變得更加簡便。按照該工藝路線得到的原料藥純度大于99.9