降血脂藥物依折麥布的合成工藝研究.pdf

1、依折麥布(Ezetimibe)為德國默克公司與美國先靈葆雅公司聯(lián)合研發(fā)的新型降血脂藥物，是繼他汀類藥物問世15年以來，首次實(shí)現(xiàn)了作用機(jī)制完全創(chuàng)新的調(diào)脂藥物，成為降血脂藥物研究的新的里程碑。2002年11月，該藥在德國和美國首次上市，其降脂效果顯著、毒副作用小，因而迅速在全球90多個(gè)國家和地區(qū)得到推廣應(yīng)用，成為創(chuàng)造經(jīng)濟(jì)效益的重磅炸彈級藥物。該藥化合物專利2014年到期，目前，在我國該品種為化藥3類，對其合成工藝的研究具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和應(yīng)

2、用價(jià)值。
　　已經(jīng)報(bào)道的有關(guān)依折麥布合成研究的文獻(xiàn)很多，其結(jié)構(gòu)由β-內(nèi)酰胺母環(huán)和S-羥基側(cè)鏈兩個(gè)結(jié)構(gòu)片段組成，按照母環(huán)和側(cè)鏈的不同引入方式，這些文獻(xiàn)可分為兩類:第一類是先合成母環(huán)，然后引入側(cè)鏈羥基;第二類是先在主鏈上引入S-羥基側(cè)鏈，再環(huán)合成β-內(nèi)酰胺母環(huán)。第一類的方法普遍具有反應(yīng)條件苛刻、后處理復(fù)雜、原料價(jià)格高、產(chǎn)物收率低、反應(yīng)時(shí)間長等不利工業(yè)化的缺陷;第二類方法則具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單易行、短時(shí)間高收率等優(yōu)點(diǎn)。本文選擇第二

3、類合成方法，在分析文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出依折麥布的合成工藝路線，并對其進(jìn)行系統(tǒng)的研究，主要工作內(nèi)容如下:
　　1.依折麥布合成路線探索
　　經(jīng)過對多條合成路線的實(shí)驗(yàn)研究，得到有進(jìn)一步研究價(jià)值的路線為:以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1，5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮為原料，經(jīng)過不對稱還原引入S-羥基側(cè)鏈，后與親核加成得到的亞胺化合物發(fā)生類Mannich反應(yīng)得到亞胺縮合物，經(jīng)BSA關(guān)環(huán)、TBAF脫保護(hù)基、重結(jié)

4、晶后得到依折麥布純品。反應(yīng)總共四步，各步反應(yīng)條件易于控制，反應(yīng)收率較高。
　　2.依折麥布合成工藝條件的優(yōu)化
　　在探索獲得的合成路線的基礎(chǔ)上，對各步反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。其中，
　　(1)第一步:不對稱還原?？疾炝诉€原劑、溶劑、反應(yīng)溫度、催化劑等反應(yīng)條件對結(jié)果的影響，最終確定了較佳工藝條件:以CH2Cl2為溶劑，BH3S(CH3)2為手性還原劑，還原劑與催化劑(R)-MeCBS的比例為10mol∶1mol，反應(yīng)溫度為-5

5、℃，反應(yīng)時(shí)間3h，反應(yīng)產(chǎn)物蒸去溶劑后直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
　　(2)第二步:生成亞胺。通過考察反應(yīng)影響因素，得到較佳工藝條件為:以仲丁醇為溶劑，對羥基苯甲醛與對氟苯胺的的比例為1mol∶1.03mol，反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時(shí)間為2h。最后，以89.9％的收率得到亞胺中間體。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，溶劑、物料配比及溫度的變化使收率較文獻(xiàn)提高了3％。
　　(3)第三步:加成。此步反應(yīng)是得到目標(biāo)物最關(guān)鍵的步驟，經(jīng)優(yōu)化得到其較佳工藝

6、條件為:反應(yīng)溫度為-15℃，以TMSCl做為羥基的保護(hù)基，酰胺化合物Ⅱ∶亞胺化合物Ⅲ∶催化劑TiCl4∶DIPEA的物質(zhì)的量的比=1∶2∶1∶5，反應(yīng)3h，產(chǎn)物采用甲醇重結(jié)晶，以69.9％的收率得到亞胺縮合物。與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，重結(jié)晶方式的改變使收率較文獻(xiàn)值提高了19.2％。
　　(4)第四步:關(guān)環(huán)。通過優(yōu)化得到較佳工藝條件為:以甲苯為溶劑，催化劑TBAF·3H2O與環(huán)合劑BSA的比例為0.03mol∶1mol，反應(yīng)溫度為45