運(yùn)用模擬方法探究pH敏感多肽聚合物載藥膠束.pdf

1、藥物化療一直是治療癌癥的一種重要手段。但是大部分抗癌藥物均為疏水性化合物，存在水溶性差、毒副作用大等缺點(diǎn)，因而在臨床上的應(yīng)用受到很大限制。為此，開發(fā)新型藥物傳輸系統(tǒng)對(duì)于改善抗癌藥物的臨床應(yīng)用具有十分重要的意義。由兩親性嵌段聚合物在水溶液中自組裝形成的聚合物膠束因具有典型核-殼結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性好、載藥量高、粒徑小、毒性低等特點(diǎn)，已成為難溶性抗癌藥物的理想輸送體系。本論文選用小分子抗癌藥物阿霉素(DOX)為模型藥物，三嵌段多肽共聚物二十二碳六烯

2、酸共軛肽(DHA-HisxLysx)作為疏水性抗癌藥物的載體。綜合運(yùn)用多尺度計(jì)算機(jī)模擬、實(shí)驗(yàn)技術(shù)與理論分析來研究聚合物分子結(jié)構(gòu)、膠束的介觀結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系、膠束結(jié)構(gòu)調(diào)控等關(guān)鍵問題，為設(shè)計(jì)高效納米載藥膠束提供理論基礎(chǔ)與有效方法，促進(jìn)新型納米載藥系統(tǒng)的開發(fā)與應(yīng)用。論文主要工作如下：
　　采用耗散粒子動(dòng)力學(xué)方法(DPD)模擬研究了DHA-His10Lys10載藥膠束在水溶液中的形成過程，以及藥物(DOX)含量與水含量的改變對(duì)膠束形成的影響

3、。通過DPD模擬研究，提出了載藥膠束的形成機(jī)理，認(rèn)為膠束的形成過程可分為四個(gè)階段，即高度分散階段、聚集體形成階段、小膠束形成階段、完整膠束形成及穩(wěn)定階段。不同的藥物摩爾分?jǐn)?shù)和水摩爾分?jǐn)?shù)使聚合物載藥膠束相應(yīng)地呈現(xiàn)出球狀、柱狀及層狀結(jié)構(gòu)。
　　三嵌段多肽共聚物DHA-HisxLysx中的組氨酸鏈段(histidine)是pH敏感鏈段，其在pH>6.0的環(huán)境下表現(xiàn)出疏水性，在pH<6.0的環(huán)境下表現(xiàn)出親水性。由該多肽分子自組裝形成的pH

4、敏感聚合物膠束可利用腫瘤部位微環(huán)境的不同而實(shí)現(xiàn)靶向給藥，從而提高抗癌藥物的生物利用率并降低藥物對(duì)正常組織器官的毒副作用。仍以pH敏感聚合物膠束DHA-HisxLys10(x=0,5,10)和阿霉素作為研究體系，結(jié)合介觀模擬和實(shí)驗(yàn)技術(shù)探討pH敏感載藥膠束的結(jié)構(gòu)-性能關(guān)系。模擬方法可直觀描述實(shí)驗(yàn)難以觀察到的現(xiàn)象，以協(xié)助藥物傳輸系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與開發(fā)，有效縮短開發(fā)周期。實(shí)驗(yàn)與DPD模擬結(jié)果表明，pH敏感嵌段比例、pH值變化對(duì)載藥膠束微觀結(jié)構(gòu)及藥物在

5、膠束中的分布有顯著影響。當(dāng)pH>6時(shí)，組氨酸鏈段呈疏水性，所形成的膠束結(jié)構(gòu)致密且穩(wěn)定，有利于包裹藥物，而且隨著組氨酸嵌段長(zhǎng)度的增加，膠束的平均粒徑增大即載藥量增大；當(dāng)pH<6時(shí)，組氨酸鏈段因質(zhì)子化作用而轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水鏈段，所形成的膠束結(jié)構(gòu)不規(guī)則且膨脹，有利于釋放藥物。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，pH值從7.4降低到5.0可加速載藥膠束中藥物的釋放，這與模擬結(jié)果相吻合。
　　采用多尺度模擬方法（DPD模擬和Blends模擬）預(yù)測(cè)在不同pH值條件下，p

6、H敏感聚合物DHA-HisxLys10(x=5,10,15,20)和疏水藥物DOX的相容性，這有助于指導(dǎo)pH敏感聚合物分子結(jié)構(gòu)及自組裝膠束結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和調(diào)控，使其滿足目標(biāo)性能需求，并為新型藥物輸送體系的研究和開發(fā)提供設(shè)計(jì)思路及方法。多尺度模擬結(jié)構(gòu)表明，當(dāng)pH>6.0且組氨酸鏈段長(zhǎng)度處于10-15這個(gè)區(qū)間時(shí)，pH敏感聚合物DHA-HisxLys10與疏水性藥物DOX的相容性最好，即表示此時(shí)兩者形成的pH敏感載藥膠束結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定、載藥量最高、包