運用模擬方法探究pH敏感多肽聚合物載藥膠束.pdf

1、藥物化療一直是治療癌癥的一種重要手段。但是大部分抗癌藥物均為疏水性化合物，存在水溶性差、毒副作用大等缺點，因而在臨床上的應用受到很大限制。為此，開發(fā)新型藥物傳輸系統(tǒng)對于改善抗癌藥物的臨床應用具有十分重要的意義。由兩親性嵌段聚合物在水溶液中自組裝形成的聚合物膠束因具有典型核-殼結構、穩(wěn)定性好、載藥量高、粒徑小、毒性低等特點，已成為難溶性抗癌藥物的理想輸送體系。本論文選用小分子抗癌藥物阿霉素(DOX)為模型藥物，三嵌段多肽共聚物二十二碳六烯

2、酸共軛肽(DHA-HisxLysx)作為疏水性抗癌藥物的載體。綜合運用多尺度計算機模擬、實驗技術與理論分析來研究聚合物分子結構、膠束的介觀結構與性能關系、膠束結構調控等關鍵問題，為設計高效納米載藥膠束提供理論基礎與有效方法，促進新型納米載藥系統(tǒng)的開發(fā)與應用。論文主要工作如下：
　　采用耗散粒子動力學方法(DPD)模擬研究了DHA-His10Lys10載藥膠束在水溶液中的形成過程，以及藥物(DOX)含量與水含量的改變對膠束形成的影響

3、。通過DPD模擬研究，提出了載藥膠束的形成機理，認為膠束的形成過程可分為四個階段，即高度分散階段、聚集體形成階段、小膠束形成階段、完整膠束形成及穩(wěn)定階段。不同的藥物摩爾分數(shù)和水摩爾分數(shù)使聚合物載藥膠束相應地呈現(xiàn)出球狀、柱狀及層狀結構。
　　三嵌段多肽共聚物DHA-HisxLysx中的組氨酸鏈段(histidine)是pH敏感鏈段，其在pH>6.0的環(huán)境下表現(xiàn)出疏水性，在pH<6.0的環(huán)境下表現(xiàn)出親水性。由該多肽分子自組裝形成的pH

4、敏感聚合物膠束可利用腫瘤部位微環(huán)境的不同而實現(xiàn)靶向給藥，從而提高抗癌藥物的生物利用率并降低藥物對正常組織器官的毒副作用。仍以pH敏感聚合物膠束DHA-HisxLys10(x=0,5,10)和阿霉素作為研究體系，結合介觀模擬和實驗技術探討pH敏感載藥膠束的結構-性能關系。模擬方法可直觀描述實驗難以觀察到的現(xiàn)象，以協(xié)助藥物傳輸系統(tǒng)的設計與開發(fā)，有效縮短開發(fā)周期。實驗與DPD模擬結果表明，pH敏感嵌段比例、pH值變化對載藥膠束微觀結構及藥物在

5、膠束中的分布有顯著影響。當pH>6時，組氨酸鏈段呈疏水性，所形成的膠束結構致密且穩(wěn)定，有利于包裹藥物，而且隨著組氨酸嵌段長度的增加，膠束的平均粒徑增大即載藥量增大；當pH<6時，組氨酸鏈段因質子化作用而轉變?yōu)橛H水鏈段，所形成的膠束結構不規(guī)則且膨脹，有利于釋放藥物。實驗研究發(fā)現(xiàn)，pH值從7.4降低到5.0可加速載藥膠束中藥物的釋放，這與模擬結果相吻合。
　　采用多尺度模擬方法（DPD模擬和Blends模擬）預測在不同pH值條件下，p

6、H敏感聚合物DHA-HisxLys10(x=5,10,15,20)和疏水藥物DOX的相容性，這有助于指導pH敏感聚合物分子結構及自組裝膠束結構的設計和調控，使其滿足目標性能需求，并為新型藥物輸送體系的研究和開發(fā)提供設計思路及方法。多尺度模擬結構表明，當pH>6.0且組氨酸鏈段長度處于10-15這個區(qū)間時，pH敏感聚合物DHA-HisxLys10與疏水性藥物DOX的相容性最好，即表示此時兩者形成的pH敏感載藥膠束結構最穩(wěn)定、載藥量最高、包