LDH型核殼結(jié)構(gòu)磁性納米載藥粒子的組裝及其體外釋放性能研究.pdf

1、研制性能優(yōu)良的磁靶向載藥粒子是當(dāng)前磁靶向藥物傳輸領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。無機(jī)層狀材料水滑石(LDH)作為近年來倍受關(guān)注的分子儲庫和藥物傳輸基質(zhì)，已經(jīng)成為磁靶向載藥粒子的優(yōu)選藥物載體。本論文以LDH材料為藥物載體，采用共沉淀自組裝法和焙燒復(fù)原法制備了一系列LDH型核殼結(jié)構(gòu)磁性納米載藥粒子。用XRD、FT-IR、ICP、CHN、TG-DTA、SEM、TEM/HRTEM、XPS、VSM及UV-Vis等表征方法研究了磁性載藥粒子的晶體結(jié)構(gòu)、組成、熱穩(wěn)定

2、性、形貌、磁性和體外釋放性能。探討了LDH型核殼結(jié)構(gòu)磁性載藥粒子的形成機(jī)理。揭示了包覆層藥物插層水滑石的晶粒尺寸、磁性載藥粒子的包覆層厚度與磁性、外加磁場強(qiáng)度和施加方式與LDH型核殼結(jié)構(gòu)磁性載藥粒子的釋放行為的內(nèi)在聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)了藥物的可控釋放。模擬人體環(huán)境循環(huán)介質(zhì)中磁靶向定位藥物釋放實(shí)驗(yàn)表明，LDH型核殼結(jié)構(gòu)磁性載藥粒子具有較好的磁靶向定位性能和藥物緩控釋性能，在磁靶向藥物傳輸系統(tǒng)中具有潛在的應(yīng)用價值。論文主要結(jié)果如下：
　　 (

3、1)生物相容性磁性納米粒的制備。采用LDH層狀前體法制備了粒徑均勻的鎂鐵氧體納米粒子，其粒徑約為50 nm。采用溶劑熱法制備了四氧化三鐵(Fe3O4)納米粒子，其粒徑可在100-430 nm范圍內(nèi)調(diào)控。
　　 (2)采用一步共沉淀法在鎂鐵氧體納米粒子表面包覆雙氯酚酸插層水滑石(DIC-LDH)組裝得到了MgFe2O4@DIC-LDH磁性載藥粒子。MgFe2O4@DIC-LDH具有清晰的核殼結(jié)構(gòu)，粒子大小為90-180 nm，其殼

4、層厚度為20-50 nm，核大小為50-120 nm。殼層DIC-LDH相不再具有單純DIC-LDH的層片狀形貌，其粒徑變小并以密堆的形式包覆在鎂鐵氧體納米粒子的表面。ICP和CHN表明其載藥量為43.9 wt％，磁核含量為6.34wt％。MgFe2O4@DIC-LDH的比飽和磁化強(qiáng)度為5.54 emu/g。
　　 體外釋放研究發(fā)現(xiàn)MgFe2O4@DIC-LDH具有明顯的緩釋性能。在無外加磁場時，其釋放速率比單純DIC-LDH快

5、，歸因于其具有較小的微晶尺寸(D110：14.4 nm)；施加1500 G磁場后，其釋放速率急劇下降，歸因于磁性載藥粒子磁致團(tuán)聚引起藥物擴(kuò)散路徑變長、擴(kuò)散阻力變大。動力學(xué)擬合發(fā)現(xiàn)MgFe2O4@DIC-LDH的釋放行為符合modified Freundlich模型，其釋放機(jī)理是基于離子交換的多相擴(kuò)散。結(jié)合釋放過程樣品形貌的變化，其釋放過程包括藥物在LDH層間的層間粒內(nèi)擴(kuò)散、藥物在包覆層LDH微晶粒子間的粒間擴(kuò)散和藥物在團(tuán)聚的磁性載藥粒子

6、間的粒間擴(kuò)散。
　　 (3)通過調(diào)變鎂鐵氧體的含量，采用共沉淀法在鎂鐵氧體納米粒子表面包覆布洛芬插層水滑石(IBU-LDH)成功組裝了系列具有不同磁核含量的磁性納米載藥粒子MgFe2O4@IBU-LDH。MgFe2O4@IBU-LDH粒徑為90-180 nm，具有清晰的核殼結(jié)構(gòu)和較強(qiáng)的磁性(4.52-8.30 emu/g)。隨著磁核含量的增大(6.61-18.69 wt％)，磁性載藥粒子包覆層中的IBU-LDH的層間距和載藥量均

7、減小，歸因于LDH層板電荷密度的減小和磁核含量的增大。同時，包覆層IBU-LDH的微晶尺寸和包覆層厚度逐漸減小，說明磁核的加入對LDH微晶的生長具有抑制作用。
　　 基于上述結(jié)果，結(jié)合磁性載藥粒子的XPS Ar+濺射和鎂鐵氧體納米粒子的Zeta電位分析，發(fā)現(xiàn)MgFe2O4@IBU-LDH的形成涉及到Al(OH)3、Mg(OH)2和LDH在鎂鐵氧體納米粒子表面的沉淀-溶解-沉淀-擴(kuò)散機(jī)制，LDH的層板可能與磁核以Al-O-Fe的形

8、式相互連接，最終籍LDH納米晶粒子-粒子間的相互作用聚集而形成完好的核-殼結(jié)構(gòu)。該機(jī)理可拓展到多種相似藥物的LDH型磁性載藥粒子體系，具有一定的普適性。
　　 體外釋放研究發(fā)現(xiàn)MgFe2O4@IBU-LDH磁性納米載藥粒子具有明顯的緩釋性能。無外加磁場時，MgFe2O4@IBU-LDH的藥物釋放速率隨著磁核含量的增大而增大，歸因于包覆層粒子微晶尺寸和包覆層厚度的減?。皇┘油饧哟艌鰰r，MgFe2O4@IBU-LDH的藥物釋放速率隨

9、著磁核含量的增大和磁場強(qiáng)度的增強(qiáng)而減小，歸因于其磁致團(tuán)聚程度增大而導(dǎo)致的藥物釋放路徑的變長和擴(kuò)散阻力的變大。動力學(xué)擬合結(jié)果表明MgFe2O4@IBU-LDH的藥物釋放機(jī)理是基于離子交換的多相擴(kuò)散?？梢?，通過調(diào)變磁核含量調(diào)控磁性納米載藥粒子殼層LDH的微晶尺寸、包覆層厚度和磁性大小，能夠?qū)崿F(xiàn)調(diào)控磁性納米載藥粒子藥物釋放速率的目的。同時，調(diào)變外加磁場強(qiáng)度也是LDH型磁性納米載藥粒子藥物釋放速率的方便調(diào)控因素。
　　 (4)根據(jù)LDH

10、的結(jié)構(gòu)記憶效應(yīng)，首先在溶劑熱法制備的Fe3O4納米粒子表面包覆硝酸根插層LDH，焙燒得到核殼結(jié)構(gòu)的磁性納米復(fù)合氧化物，然后采用復(fù)原法將去氧氟尿苷(DFUR)引入到磁性粒子中，在Fe3O4表面包覆去氧氟尿苷插層LDH(DFUR-LDH)，從而組裝得到Fe3O4@DFUR-LDH磁性納米載藥粒子。Fe3O4@DFUR-LDH具有規(guī)整的核殼結(jié)構(gòu)和較強(qiáng)的磁性，其粒徑約為300 nm，核層是粒徑為200 nm的Fe3O4，殼層是堆積較為松散的約為

11、50 nm厚的DFUR-LDH相，明顯區(qū)別于單純DFUR-LDH的層片粒子緊密交聯(lián)的形貌特征。Fe3O4@DFUR-LDH的載藥量為9.73 wt％，磁核含量為44.1 wt％。比飽和磁化強(qiáng)度為17.4emu/g，具有較好的磁響應(yīng)性能。
　　 體外釋放研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)e3O4@DFUR-LDH具有明顯的緩釋性能。在無外加磁場時，其釋放速率比純相DFUR-LDH快，歸因于包覆層DFUR-LDH納米粒子松散堆積形貌所引起相對較小的藥物擴(kuò)

12、散阻力；施加1500 G磁場后，其釋放速率急劇下降，這是由于磁性載藥粒子磁致團(tuán)聚引起的藥物擴(kuò)散路徑變長、擴(kuò)散阻力變大所致。動力學(xué)擬合表明，F(xiàn)e3O4@DFUR-LDH的釋放行為符合First-order和modified Freundlich模型，其釋放機(jī)理涉及溶蝕和基于離子交換的多相擴(kuò)散過程。
　　 (5)通過施加間歇性外加磁場，實(shí)現(xiàn)了LDH型核殼結(jié)構(gòu)磁性納米載藥粒子的準(zhǔn)脈沖釋放。模擬人體環(huán)境循環(huán)介質(zhì)中磁靶向藥物定位釋放研究表