馬來(lái)酰亞胺及其類似物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、Staurosporine是一類廣譜激酶抑制劑,具有抗腫瘤、抗糖尿病、抗真菌和降血壓等多種生物活性。一方面,staurosporine可能通過(guò)抑制PKC、Topo I和CDKs等而達(dá)到抗腫瘤活性;另一方面,staurosporine對(duì)GSK3β的抑制則產(chǎn)生抗糖尿病等作用。本課題組在前期合成一系列雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類衍生物作為PKC抑制劑的研究過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)中間體1-甲基-3-氯-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物具有更好的體外抗腫瘤活性。由此,設(shè)計(jì)

2、合成了25個(gè)新型的3-氯-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺類衍生物,并采用了1HNMR、MS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。體外的抗腫瘤活性研究表明,所合成的大部分3-氯-4-吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物對(duì)五種腫瘤細(xì)胞株均顯示了中等到強(qiáng)的抑制活性,其中對(duì)ECA-109細(xì)胞株具有與紫杉醇相似甚至更好的增殖抑制活性。馬來(lái)酰亞胺環(huán)3位上的氯原子對(duì)增殖抑制活性是必需的。上述結(jié)果表明該類化合物具有較好的抗腫瘤活性,進(jìn)一步的藥理學(xué)測(cè)試還在進(jìn)行中。GSK3β參與生物體內(nèi)多種信號(hào)通路,G

3、SK3β抑制劑已被廣泛地應(yīng)用于研究對(duì)各種疾病的治療如糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤和炎癥等。通過(guò)對(duì)staurosporine-GSK3β和馬來(lái)酰亞胺類化合物1-6-GSK3β兩個(gè)共晶結(jié)構(gòu)的分析,在充分考慮馬來(lái)酰亞胺類化合物構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上,根據(jù)生物電子等排和環(huán)替換原理,用1,2-二氫吡唑-3-酮環(huán)替換馬來(lái)酰亞胺環(huán)以保留其結(jié)構(gòu)中有利于與GSK3β的Val135、Asp133氨基酸殘基形成氫鍵作用的羰基及與羰基相連的NH藥效團(tuán);在環(huán)的4-位引

4、入吲哚片段,5-位引入苯環(huán)或吲哚片段,以保留能與GSK3β的疏水袋形區(qū)產(chǎn)生疏水相互作用的芳(雜)環(huán)藥效團(tuán)。根據(jù)上述設(shè)計(jì)思路,共合成了20個(gè)新型的1,2-二氫吡唑-3-酮類化合物,并采用1HNMR、MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。對(duì)所得到的化合物進(jìn)行了體外GSK3β抑制活性篩選,結(jié)果表明:部分化合物顯示了中等的抑制活性,化合物Ⅱ-54和Ⅱ-65對(duì)GSK3β的抑制活性最好,IC50值分別達(dá)到9.28和8.98μM。這類化合物因?yàn)闆](méi)有較明顯的細(xì)胞毒活性,可