玉米朊水分散體薄膜包衣防潮和控釋性能的研究.pdf

1、隨著高分子材料的發(fā)展及其在藥學(xué)領(lǐng)域的研究應(yīng)用,薄膜包衣技術(shù)逐漸取代糖包衣技術(shù),在藥物制劑領(lǐng)域得到推廣應(yīng)用,并經(jīng)歷了從有機(jī)溶劑包衣到水系包衣的發(fā)展過程。本課題主要研究了玉米朊水分散體的成膜性和薄膜的防潮性,并分別以水溶性較強(qiáng)的酒石酸美托洛爾和微溶于水的5-氟尿嘧啶(5-FU)為模型藥物,研究其玉米朊薄膜包衣片的防潮和控釋性,并初步考察了包衣片的穩(wěn)定性和5-FU包衣片的體內(nèi)藥物動力學(xué)。
　　 首先,研究了玉米朊水分散體的成膜性和防潮

2、性。主要考察了玉米朊水分散體的醇水比例及其成膜的溫度,比較了加入不同增塑劑后,玉米朊有機(jī)溶劑薄膜和水分散體薄膜性質(zhì)的差別,例如,水蒸氣透過率(WVP)、吸水性、溶蝕性、吸濕平衡曲線,并利用原子力顯微鏡研究薄膜形成機(jī)理。試驗結(jié)果表明,以PEG400為增塑劑時,二者沒有明顯差別,但是,甘油作為增塑劑時,玉米朊水分散體薄膜的WVP較大。AFM顯示,玉米朊水分散體薄膜的粒子粒徑較小,排列致密,膜表面光滑。
　　 其次,采用紫外分光光度法

3、分別測定酒石酸美托洛爾和5-FU的含量,方法簡便、準(zhǔn)確,專屬性高。本研究分別建立了酒石酸美托洛爾包衣片和5-FU包衣片的體外測定方法,并進(jìn)行了方法學(xué)考察；采用濕法制粒壓片法制備片芯,以崩解時限為考察指標(biāo)制備酒石酸美托洛爾片芯,考察了填充劑、崩解劑及潤滑劑對片芯崩解的影響。在單因素考察的基礎(chǔ)上,采用正交設(shè)計,對填充劑種類、崩解劑用量、潤滑劑種類進(jìn)行了考察,以確定最佳片芯處方。單因素考察結(jié)果表明,微晶纖維素(MCC)和乳糖的比例、崩解劑用量

4、和潤滑劑種類對片芯影響較大,通過正交試驗,優(yōu)化的片芯處方如下,酒石酸美托洛爾50 mg,填充劑MCC和乳糖(比例為3:1)的用量為230.5mg,崩解劑羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)的用量為12 mg,潤滑劑硬脂酸鎂和滑石粉的用量分別為1.5 mg和6 mg,10％PVP作粘合劑。5-FU的片芯處方以10％淀粉漿做粘合劑。課題同時考察了包衣層厚度和增塑劑種類及用量對酒石酸美托洛爾包衣片體外釋放度的影響,并采用近紅外光譜分析技術(shù)(NIR和掃

5、描電鏡(SEM)分別研究含有兩種不同增塑劑(PEG400和甘油)包衣片的吸水性和表面形態(tài)。結(jié)果表明,玉米朊有機(jī)溶劑包衣片表面相對粗糙、不均勻,有細(xì)小的裂痕,在高濕度下,吸水性相對較高,玉米朊水分散體包衣片表面則較光滑。通過零級釋藥模型擬合,比較以PEG400為增塑劑的水分散體包衣時,兩種藥物包衣片的控釋性能。結(jié)果表明,5-FU包衣片的零級擬合度較好(r=0.9994)。此外,對兩種藥物的包衣片分別進(jìn)行了穩(wěn)定性考察,結(jié)果表明,高濕對包衣片

6、的穩(wěn)定性影響最大。
　　 最后,建立了家犬血漿中5-FU濃度的測定方法,并進(jìn)行了方法學(xué)考察；測定5-FU普通片和包衣片經(jīng)家犬口服后的血藥濃度。將血藥濃度實測值用DAS2.0藥物動力學(xué)軟件進(jìn)行曲線擬合并求相關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù),根據(jù)AIC,判定模型,用實測值法求峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時間(Tmax)與半衰期(t1/2),用梯形法求血藥濃度-時間曲線下面積(AuC)。結(jié)果表明,采用反相高效液相色譜法測定家犬血漿中5-FU的濃度,簡便、

7、靈敏、專屬性強(qiáng)；包衣片在家犬體內(nèi)的藥物動力學(xué)過程均符合單室模型特征；家犬口服5-FU普通片后45 min達(dá)到最大血藥濃度.578.56ng/ml,口服包衣片后,4 h最高血藥濃度為280.92 ng/ml。課題進(jìn)一步對5-FU包衣片的體內(nèi)外相關(guān)性進(jìn)行了研究,用Wagner-Nelson法計算體內(nèi)吸收百分率(Fa),以Fa對體外累積釋放度(Ft)回歸。結(jié)果表明:5-FU包衣片的體內(nèi)吸收分?jǐn)?shù)與體外釋放速率之間有一定的相關(guān)性(r=0.9018