基于激活—抑制理論的分枝模式并行生長(zhǎng)系統(tǒng)建模及機(jī)理研究.pdf

1、基于數(shù)學(xué)生物學(xué)的生物模式形成研究起源于1952年圖靈開(kāi)創(chuàng)性的反應(yīng)-擴(kuò)散理論。在圖靈理論的基礎(chǔ)上，Gierer和Meinhardt提出了激活-抑制模型，該模型可以應(yīng)用于組織分化的生物模式問(wèn)題中，并已得到大量的生物應(yīng)用。關(guān)于幾乎出現(xiàn)在所有高等生物發(fā)育過(guò)程中的分枝模式形成現(xiàn)象，Meinhardt用激活-抑制反應(yīng)擴(kuò)散理論給出了他的解釋。由激活劑、抑制劑、底物等物質(zhì)組成的反應(yīng)擴(kuò)散系統(tǒng)中，激活劑與抑制劑在底物的參與下進(jìn)行自催化和交叉催化反應(yīng)形成激活

2、劑的局部高濃度信號(hào)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞分化。分化了的細(xì)胞由于代謝作用致使激活劑的局部高濃度信號(hào)移向周?chē)?xì)胞并使其分化形成分枝的一部分。局部高濃度激活劑游走過(guò)的痕跡最終形成了分枝結(jié)構(gòu)。
　　生物發(fā)育中的分枝模式并行生長(zhǎng)現(xiàn)象，典型如血管與神經(jīng)、肺血管與氣道，兩種類(lèi)型的分枝在空間上緊密相鄰，分枝相伴發(fā)生。這樣的并行生長(zhǎng)系統(tǒng)對(duì)于生物個(gè)體的正常生理功能十分重要，比如血管與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的并行生長(zhǎng)，一方面便于血管為神經(jīng)提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，另一方面便于神經(jīng)

3、對(duì)血管的收縮和擴(kuò)張進(jìn)行生理調(diào)節(jié)。究竟是怎樣的生物化學(xué)機(jī)制產(chǎn)生了并行生長(zhǎng)現(xiàn)象？生物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)轉(zhuǎn)基因方法將小鼠肺血管去除后，肺氣道分枝形態(tài)扁平，三維分枝結(jié)構(gòu)受到嚴(yán)重抑制;在胚胎時(shí)期小鼠的肢體皮膚中，缺少周?chē)窠?jīng)導(dǎo)致動(dòng)脈生成缺陷，而將周?chē)窠?jīng)分枝模式擾亂后，血管分枝模式也隨之改變同時(shí)保持兩者的并行生長(zhǎng)。這些生物實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象又該如何解釋?zhuān)坑纱?，本文展開(kāi)了基于Meinhardt激活-抑制分枝模型的并行生長(zhǎng)系統(tǒng)建模及機(jī)理的研究。
　　首先

4、，通過(guò)對(duì)激活-抑制分枝模型進(jìn)行數(shù)值仿真分析，并同生物研究發(fā)現(xiàn)的分子生物學(xué)機(jī)制結(jié)合起來(lái)對(duì)單個(gè)分枝模式形成機(jī)理進(jìn)行研究。
　　并行生長(zhǎng)系統(tǒng)中，兩種類(lèi)型的分枝間表現(xiàn)出相互吸引同時(shí)分枝在空間位置上獨(dú)立生長(zhǎng)現(xiàn)象。通過(guò)仿真發(fā)現(xiàn)，底物對(duì)分枝的生長(zhǎng)方向具有驅(qū)動(dòng)作用，分枝趨向于底物高濃度生長(zhǎng)。進(jìn)而，假設(shè)并行系統(tǒng)中兩種類(lèi)型分枝間通過(guò)互相產(chǎn)生對(duì)方需要的底物產(chǎn)生相互吸引作用。此外，引入局部排斥機(jī)制實(shí)現(xiàn)分枝在空間位置上的獨(dú)立生長(zhǎng)。
　　生物系統(tǒng)中的分

5、枝模式形成過(guò)程中，存在所謂的生長(zhǎng)尖端細(xì)胞對(duì)分枝延伸生長(zhǎng)起著“引擎”作用，為此，進(jìn)一步假設(shè)這種相互吸引與局部排斥分別由分枝尖端的抑制劑和激活劑產(chǎn)生。根據(jù)假設(shè)建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型并進(jìn)行數(shù)值仿真，得到了分枝并行生長(zhǎng)結(jié)果。
　　最后，為驗(yàn)證并行模型的有效性，對(duì)肺血管-氣道、血管-神經(jīng)并行生長(zhǎng)現(xiàn)象進(jìn)行了仿真研究。利用并行模型，通過(guò)三維數(shù)值仿真得到了肺血管-氣道并行生長(zhǎng)現(xiàn)象，并對(duì)生物實(shí)驗(yàn)中血管對(duì)肺氣道三維分枝結(jié)構(gòu)形成的影響進(jìn)行了仿真解釋。此外，