Losartan和Apocynin對DOCA鹽高血壓大鼠大動脈僵硬度的影響.pdf

1、動脈僵硬度（large artery stiffness）隨年齡而增加，是一種生理性血管老化現(xiàn)象，其中膠原和彈性蛋白的合成與降解是影響動脈僵硬度的主要原因。高血壓狀態(tài)時動脈僵硬度亦明顯增加，提示高血壓血管損傷導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變。目前關(guān)于高血壓動脈僵硬度增加的機(jī)制尚未闡明，近期研究發(fā)現(xiàn)活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加在高血壓血管損傷中起了重要作用，但是否參與動脈僵硬度的發(fā)生報道甚少。本研究以DO

2、CA鹽高血壓(DSH)大鼠為模型，觀察血管ROS與大動脈結(jié)構(gòu)功能變化的關(guān)系，以及抗氧化治療與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)干預(yù)對動脈僵硬度的改善作用。
　　 鑒于血管中ROS主要來源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶，以及RAAS系統(tǒng)在血管損傷中的重要作用，本

3、研究選用NADPH氧化酶抑制劑香莢蘭乙酮(Apocynin)和/或血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）氯沙坦(Losartan)進(jìn)行干預(yù)。發(fā)現(xiàn)Apocynin治療組大鼠外周血壓及中心收縮血壓(cSBP)，中心舒張血壓(cDBP)，中心平均血壓(cMBP)均有顯著下降，且主動脈脈搏波傳導(dǎo)速率( pulse wave velocity，PWV)明顯下降(5.63±0.20m/svs6.33±0.20m/s，P＜0.05)。大動脈結(jié)構(gòu)方面發(fā)現(xiàn)Apo

4、cynin干預(yù)可抑制頸動脈內(nèi)中膜厚度(intima- media thickness，IMT)的增厚，血管壁膠原含量亦明顯降低(0.88±0.03mg/cm vs1.00±0.03 mg/cm，P＜0.05)。單獨Losartan治療組對DOCA鹽高血壓大鼠尾動脈血壓及中心動脈壓，IMT及膠原含量均無明顯影響，但可顯著降低PWV(5.75±0.20m/s vs6.33±0.20m/s，P＜0.05)。主動脈環(huán)活組織光澤精化學(xué)發(fā)光法檢測提

5、示各治療組血管ROS水平均明顯下降。Apocynin聯(lián)合Losartan組觀察到與Apocynin組類似的效應(yīng)，可使DOCA鹽高血壓大鼠PWV明顯下降(4.99±0.18m/s vs6.33±0.20m/s，P＜0.05)，減緩頸動脈IMT的增厚，血管壁膠原含量降低(0.85±0.05 mg/cm vs1.00±0.03 mg/cm，P＜0.05)。但聯(lián)合治療組并不比單獨Apocynin組更具優(yōu)勢。以上結(jié)果提示經(jīng)Apocynin和Los

6、artan治療可改善大動脈僵硬度，抑制血管壁氧化應(yīng)激;但僅Apocynin可以降低DOCA鹽高血壓大鼠外周和中心血壓，抑制頸動脈管壁增厚和血管壁膠原的沉積，提示血管壁的氧化應(yīng)激水平可能與DOCA鹽高血壓大鼠血管的結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。
　　 為了進(jìn)一步明確氧化應(yīng)激水平與DOCA鹽高血壓大鼠大動脈結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，我們采用不同劑量Apocynin（分別為0.5mM，1.0mM和1.5mM)對DOCA鹽高血壓大鼠進(jìn)行干預(yù)。發(fā)現(xiàn)中大劑量Ap

7、ocynin可以降低DOCA鹽高血壓大鼠尾動脈血壓和cSBP, cDBP, cMBP，顯著降低PWV(5.17±0.33m/s,5.31±0.28m/s vs6.21±0.24m/s, P＜0.05)，緩解頸動脈IMT及胸主動脈中層的增厚，但僅Apocynin1.5mM組治療組可降低膠原含量(0.84±0.04mg/cm vs1.03±0.09 mg/cm，P＜0.05)，同時明顯降低胸主動脈環(huán) ROS水平(436.50±61.92RL

8、U/min/mg vs781.65±108.68RLU/min/mg, P＜0.05)。
　　 以上研究結(jié)果顯示DOCA鹽高血壓大鼠管壁增厚，膠原含量增加，PWV增高的同時，伴有ROS增加;不同劑量的Apocynin對血管壁氧化應(yīng)激水平的抑制與大動脈僵硬度及血管壁膠原沉積的改善程度相平行，提示Apocynin可能是通過降低血管壁氧化應(yīng)激水平，抑制膠原沉積，從而改善DOCA鹽高血壓大鼠主動脈僵硬度。而Losartan改善大動脈僵硬