新型色胺酮IDO抑制劑的篩選及抗腫瘤作用的研究.pdf

1、吲哚胺2,3-雙加氧酶（Indoleamine2，3-Dioxygenase, IDO）是色氨酸沿犬尿氨酸代謝途徑(kynurenine pathway，KP)的限速酶，催化色氨酸代謝產(chǎn)生L-犬尿氨酸，喹啉酸等具有細胞毒性的代謝產(chǎn)物。IDO已經(jīng)成為治療人類多種重大疾病的重要靶點，如腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他一些具有色氨酸代謝異常病理特征的疾病。研發(fā)IDO抑制劑作為相關(guān)治療藥物具有重要的現(xiàn)實意義，但目前只有少數(shù)的IDO抑制劑被發(fā)現(xiàn)。本研究

2、發(fā)現(xiàn)天然化合物色胺酮在體外酶活水平具有顯著的IDO抑制活性。經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾合成了17個色胺酮類TQ系列化合物，通過篩選和酶動力學(xué)常數(shù)測定，發(fā)現(xiàn)13個色胺酮類TQ系列化合物均具有較高IDO抑制活性，其抑制效果遠遠優(yōu)于目前體內(nèi)外實驗中普遍使用的IDO抑制劑1-甲基色氨酸(1-MT)，并且對細胞內(nèi)的IDO同樣具有抑制效果。其中2個化合物的Ki值和IC50值已達到納摩爾級別。在混合淋巴細胞反應(yīng)體系中，TQ系列化合物能夠明顯促進T細胞的增殖。采用LL

3、C(Lewis Lung Cancer)荷瘤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)TQ-009和TQ-004能夠顯著抑制腫瘤生長，并且降低小鼠血清中IDO的活性。本實驗室在以前的工作中發(fā)現(xiàn)色胺酮類CX系列化合物是優(yōu)良的IDO抑制劑，并且抑制LLC荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。作為以前工作的延續(xù)，我們分別采用DPPH(diphenylpicrylhydrazyl)實驗和表面等離子體共振分析(SPR)實驗，研究了色胺酮類CX系列化合物的氧化還原性以及與IDO的相互作用。