肺癌中尼古丁對DNA-組蛋白甲基化酶調(diào)控規(guī)律的探討.pdf

1、支氣管肺癌(bronchial carcinoma)簡稱肺癌(lung cancer)，是惡性腫瘤譜中的主要腫瘤之一，流行病學(xué)調(diào)查顯示吸煙與肺癌發(fā)病關(guān)系密切，證實吸煙是引起肺癌的外因之一。吸煙過程中可產(chǎn)生40多種致癌物，其中與肺癌關(guān)系最為密切的是尼古丁。尼古丁為一種小分子有機生物堿，研究證實，尼古丁可以通過激活煙堿型乙酰膽堿受體nAChRs連接外界信號與細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，作用于轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控基因表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移及細(xì)胞周期等生命活

2、動，與腫瘤、糖尿病、阿爾茨海默病等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。
　　 表觀遺傳調(diào)控機制在腫瘤的發(fā)生中有著與基因突變機制同等重要的作用，DNA甲基化和組蛋白的共價修飾是表觀遺傳調(diào)控的重要內(nèi)容，參與調(diào)控許多生物學(xué)事件，被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前在哺乳動物細(xì)胞中已經(jīng)鑒定了三種DNA甲基轉(zhuǎn)移酶家族(DNMTs)，即DNMT1、DNMT2和DNMT3。DNA甲基化抑制基因的表達(dá)，參與細(xì)胞的多種生理活動，在基因突變、基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)

3、胞增殖、分化、發(fā)育、基因印記等方面起著重要作用。近來的研究發(fā)現(xiàn)，人體細(xì)胞中EZH2和DNMTs在功能上相關(guān)。研究證實EED-EZH2復(fù)合物能特異性的甲基化組蛋白H3的27位賴氨酸(H3K27)，包括EZH2在內(nèi)的PRC亞單位和人體三種DNMTs發(fā)生免疫共沉淀，而且特定靶基因的沉默需要EZH2和DNMTs共同參與。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生過程中常伴隨基因組DNA甲基化并轉(zhuǎn)化為完全沉默，但是目前在尼古丁介導(dǎo)的肺癌中有關(guān)組蛋白甲基化和DNA甲基化

4、的研究很少。
　　 本研究以正常肺細(xì)胞及肺癌細(xì)胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)尼古丁刺激能夠增強正常肺上皮細(xì)胞或肺癌細(xì)胞增殖、遷移等細(xì)胞表型的改變，同時EZH2和DNMT1的表達(dá)量也明顯上調(diào)，且在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)出劑量和時間依賴性的特點；以DNA甲基化酶抑制劑處理或干擾EZH2的表達(dá)，均可抑制上述細(xì)胞表型；進(jìn)一步干擾尼古丁受體nAChRα7的表達(dá)后，尼古丁刺激不能上調(diào)EZH2和DNMT1的表達(dá)，提示在肺細(xì)胞中，尼古丁引起的肺癌細(xì)胞表型的變化是通