糖皮質(zhì)激素D環(huán)結(jié)構(gòu)改造研究.pdf

1、眾所周知，作為藥房必備藥的糖皮質(zhì)激素是甾體激素藥物中十分重要的組成部分，如今它們已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于抗炎等臨床疾病的治療中。通過(guò)對(duì)糖皮質(zhì)激素受體以及從D環(huán)這個(gè)角度對(duì)目前糖皮質(zhì)激素類藥物進(jìn)行綜述后我們發(fā)現(xiàn)，D環(huán)在整個(gè)糖皮質(zhì)激素藥效中也起到著十分重要的作用。鑒于D環(huán)所起到的這些重要作用，在近四十多年來(lái)對(duì)D環(huán)的結(jié)構(gòu)改造一直是整個(gè)糖皮質(zhì)激素類藥物研究中的一個(gè)熱門話題。然而，諸如有可能為糖皮質(zhì)激素治療開辟新的領(lǐng)域的D同環(huán)類糖皮質(zhì)激素以及以瑞美松龍為代

2、表的如今最為安全的16α，17α一二甲基糖皮質(zhì)激素類藥物的合成卻卡分困難。為了有力推動(dòng)這兩類藥物在構(gòu)效關(guān)系以及藥理等方面的研究，則就必須很好地解決其合成困難這一問(wèn)題。我們的對(duì)于糖皮質(zhì)激素D環(huán)結(jié)構(gòu)改造這一研究課題正是在這樣的背景下提出的。同時(shí)這一結(jié)構(gòu)改造工作也就有目的地選擇了對(duì)D同環(huán)糖皮質(zhì)激素類化合物以及對(duì)16 α，17 α一二甲基糖皮質(zhì)激素類化合物合成方法的研究上。 我們首先以潑尼松龍以及ADD為原料，利用已知的方法分別得到具備

3、16(17)—烯—20—酮結(jié)構(gòu)的中間體，之后經(jīng)歷l，3—偶極反應(yīng)，吡唑環(huán)裂解以及D環(huán)擴(kuò)環(huán)等反應(yīng)(如上圖示)，最終順利地得到了D同環(huán)類糖皮質(zhì)激素化合物。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程都是在具備良好的化學(xué)選擇性以及立體選擇性的情況下完成的。特別是在具備16 α，17 β一吡唑環(huán)結(jié)構(gòu)的中間體分解形成16 α，17 α一環(huán)丙烷甾體這一反應(yīng)上表現(xiàn)得最為突出。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本論文所出現(xiàn)的甾體D環(huán)上的吡唑環(huán)在不同反應(yīng)試劑以及反應(yīng)條件下具備不同的

4、化學(xué)選擇性。在其中，我們發(fā)現(xiàn)，利用高氯酸以及在低溫下利用三氟化硼乙醚可以實(shí)現(xiàn)吡唑環(huán)甾體在分解為16，17—環(huán)丙烷基甾體方面具有良好的選擇性。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)三氟化硼乙醚在催化甾體D環(huán)上吡唑環(huán)分解過(guò)程中，不同的反應(yīng)溫度將導(dǎo)致不同的化學(xué)選擇性。此外，我們還利用<'13>C NMR數(shù)據(jù)證明了三氟化硼以甾體碳20位羰基間發(fā)生相互作用的現(xiàn)象，而這一相互作用被認(rèn)為正是三氟化硼可以高效催化吡唑環(huán)分解的原因。反應(yīng)中所涉及到的立體選擇性很大程度上源于甾體

5、分子本身所具備的特殊的立體結(jié)構(gòu)，這些立體選擇性現(xiàn)象都經(jīng)過(guò)了<'1>HNMR數(shù)據(jù)得到了證實(shí)。 其次，我們對(duì)于16 α，17 α一二甲基糖皮質(zhì)激素類化合物的合成也作出了相應(yīng)的研究。我們以D環(huán)具備16(17)一烯—20—酮結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素類化合物為基礎(chǔ)，通過(guò)麥克爾加成反應(yīng)以及經(jīng)歷甾體烯醇中間體，方便地在碳16以及17位上引入了二甲基。制備了許多常見的試劑來(lái)對(duì)合成16 α，17 α一二甲基糖皮質(zhì)激素類化合物的反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。其中設(shè)計(jì)合

6、成出了一種將甲基化試劑以及氟裂解試劑功能集于一體的新穎的有機(jī)鉍試劑——三苯基甲基氟化鉍。初步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該試劑與16 α一甲基一11 β，20一二(三甲基硅醚基)一孕甾一l，4，17(20)一三烯—3—酮這一化合物反應(yīng)時(shí)，不會(huì)發(fā)生分子間氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)而專一性地生成16 α，17 α—二甲基甾體化合物。此外，在上述關(guān)于16 α，17 α—二甲基糖皮質(zhì)激素類化合物的合成研究的基礎(chǔ)上，順利地合成出了瑞美松龍這，同時(shí)還對(duì)它的合成條件進(jìn)行了仔細(xì)的優(yōu)

7、化，這為瑞美松龍的放大合成提供了一定的基礎(chǔ)。 最后，作為對(duì)糖皮質(zhì)激素D環(huán)改造方法的研究，我們致力于新的合成方法以及試劑的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用。在此過(guò)程中我們成功發(fā)展了一種新的以A環(huán)具備1，4—二烯一3一酮結(jié)構(gòu)的甾體化合物為原料合成D同環(huán)糖皮質(zhì)激素類化合物的方法，該方法方便有效，同時(shí)所生成的D同環(huán)類糖皮質(zhì)激素在D環(huán)結(jié)構(gòu)上可塑性強(qiáng)。另外我們利用已知試劑及方法在對(duì)合成16 α，17 α—二甲基糖皮質(zhì)激素類化合物作出深入研究的同時(shí)，設(shè)計(jì)