鎘對DNA代謝的影響和大豆異黃酮的保護作用.pdf

1、鎘(Cadmium，Cd)是一種在土壤沉積物、空氣和水中廣泛存在的重金屬元素，1940年起鎘就被大規(guī)模的應用。鎘的主要職業(yè)接觸有鎘的熔煉、生產和回收。非職業(yè)接觸中飲食是主要的來源，還有吸煙。 鎘被美國環(huán)境保護署(EPA)列為126個優(yōu)先考慮的污染物之一，能造成骨質疏松、腎損傷、貧血等。鎘是一種致癌物，職業(yè)鎘接觸同肺癌、前列腺癌、胰腺癌和腎癌相關。鎘作為肺的致癌物，鎘被國際癌癥研究機構(IARC)和美國國家毒理學機構(NTP)定義

2、為1類致癌物。 盡管全世界對鎘的細胞毒性和致癌性進行了大量的研究，對于其分子機制研究也越來越重視，但是具體的機制并不清楚。有實驗研究發(fā)現(xiàn)，鎘能直接和間接造成基因毒性，例如引起DNA鏈的斷裂、DNA-蛋白交聯(lián)、氧化DNA損傷和染色體畸形等，這些可能是鎘細胞毒性和致癌的重要機制。鎘能激活或失活很多細胞因子。有報道腫瘤抑制基因(p53)和原癌基因(c-jun、c-fos和c-myc等)能夠被鎘激活。作為一個重要的抑癌基因，p53同時也

3、能使哺乳動物細胞DNA損傷后被誘導凋亡，或引起細胞周期阻滯并進行DNA修復等。本課題主要以細胞模型為研究對象；使用兩種方法使野生型p53失活，進而研究鎘引起野生型p53細胞和p53功能缺陷型細胞的DNA損傷、細胞周期的檢查點反應、DNA合成、微衛(wèi)星突變率、原癌基因表達等的影響。彗星實驗表明鎘能造成野生p53細胞和p53功能缺陷型細胞的DNA損傷，進一步引起不依賴于p53的速發(fā)型G2檢查點反應和依賴于p53的遲發(fā)型G2檢查點反應，還觀察到

4、鎘能抑制細胞DNA合成。鎘對不同細胞周期的細胞進行染毒發(fā)現(xiàn)，S期的細胞比G1期的細胞更為敏感，提示S期可能是鎘作用于細胞的靶作用期。Gadd45是G2細胞向M期細胞的過渡中發(fā)揮調控作用重要的蛋白，鎘誘導Gadd45的表達可能是鎘引起的速發(fā)型G2檢查點反應的調控機制，Gadd45的誘導不依賴于p53、ATM。鎘誘導的遲發(fā)型02檢查點反應依賴于p53但不依賴于ATM。 大豆異黃酮是一種植物雌激素，它的結構同17．β雌二醇相似，但是雌

5、激素樣活性很低。流行病學、動物實驗和細胞研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮能預防癌癥的發(fā)生，并能抑制癌細胞的生長和增殖。 通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮能保護鎘造成的DNA損傷，大豆異黃酮可能通過其抗氧化自由基的作用中和鎘產生的氧化自由基而拮抗鎘造成的DNA損傷作用。這可能是植物雌激素預防癌癥發(fā)生一個重要的機制。 研究還發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮能抑制癌癥細胞的增殖和生長，其抑制癌癥細胞的增殖和生長的作用機制和其預防癌癥的發(fā)生的作用機制不同，細胞周