影響食管早期癌和癌前病變光動力學(xué)療效的分子機(jī)理研究.pdf

1、鄭州大學(xué)博士學(xué)位論文影響食管早期癌和癌前病變光動力學(xué)療效的分子機(jī)理研究姓名：汲振余申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)（消化）指導(dǎo)教師：楊觀瑞索振河20060501鄭州人學(xué)2006年博1‘論文影響食管早期癌和癌前瘸變光動力學(xué)療效的分子機(jī)理仍『究細(xì)胞凋亡是臨床PDT對腫瘤細(xì)胞的重要殺傷機(jī)制之一，因而缺氧和／或HIF一1a的表達(dá)水平有可能影響到PDT的殺傷效應(yīng)。目前多數(shù)研究注重于觀察氧分子水平(單態(tài)氧水平)或缺氧導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的變化對P

2、DT效應(yīng)的影響，還沒有報道顯示HlF1a的表達(dá)水平影響到PDT效果的直接證據(jù)。關(guān)于HIF1n對多種刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡調(diào)控作用爭議很大，而且HIF1d蛋白對PDT誘導(dǎo)食管鱗癌細(xì)胞凋亡的作用還未見報道，值得研究。研究表明，對HlF1a蛋白的調(diào)節(jié)不僅有缺氧一條途徑，許多基因產(chǎn)物也參與了HIF1n的調(diào)控過程，如PTEN能對HIF1d起負(fù)調(diào)節(jié)作用，而且還能通過調(diào)控生長信號傳遞途徑而調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡。已知PTEN基因在許多腫瘤組織中存在突變或缺失，導(dǎo)

3、致其蛋白失表達(dá)或功能出現(xiàn)異常，可能與患者預(yù)后差有關(guān)。PTEN的缺失表達(dá)在臨床上是否影響到PDT的療效還未見報道。增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對PDT作用的敏感性是提高PDT療效的重要思路之一。食管癌變被認(rèn)為是一個多因素、多階段、多基因變異積累綜合作用的結(jié)果，在食管癌中細(xì)胞凋亡對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用，某些凋亡相關(guān)基因的變異和差異表達(dá)極有可能影響腫瘤細(xì)胞對PDT誘導(dǎo)的凋亡敏感性。其中Bcl2家族的Bcl一2和Ba)(由于能參與調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑

4、而受到重視。目前國內(nèi)外關(guān)于此方面的研究多在食管進(jìn)展期癌和細(xì)胞系進(jìn)行，缺乏早期癌尤其是癌前病變方面的研究，結(jié)果亦存在很大差異，更需要在臨床上得到系統(tǒng)的研究和論證。surviviIl是新發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)獨特的凋亡抑制蛋白，能抑制多種刺激信號誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。大多人類腫瘤組織中都存在S訓(xùn)vill過表達(dá)現(xiàn)象，已有研究表明Surviv血高表達(dá)造成對放化療敏感性降低。Survivin的表達(dá)狀況是否影響到PDT療效國內(nèi)外也未見報道。由于在分子氧存在的條件下，

5、光敏劑受光的激發(fā)所產(chǎn)生的對腫瘤細(xì)胞起主要毒性作用的單態(tài)氧的壽命和擴(kuò)散距離非常短(壽命小于O05“s，擴(kuò)散半徑小于O02LLm)，因而PDT的作用位點就僅限于光敏劑所處的位置。線粒體由于是細(xì)胞呼吸和供能場所，對維持細(xì)胞的生命活動功能至關(guān)重要，而且也對細(xì)胞凋亡信號途徑的啟始起中心作用，因此不難理解線粒體是PDT的重要靶位點，但其具體機(jī)制還不十分清楚，而且目前的研究仍需要在不同細(xì)胞系中獲得更多的直接證據(jù)。研究細(xì)胞光化學(xué)敏感位點與PDT效應(yīng)的關(guān)