鹽酸氟桂利嗪口腔崩解片的研制.pdf

1、目的:鹽酸氟桂利嗪(Flunarizine Hydrochloride)為選擇性的鈣通道阻斷劑,對血管平滑肌有擴張作用,能顯著地改善腦循環(huán)和冠脈循環(huán),并能預(yù)防血管的脆化性。臨床常用于腦血栓形成、腦栓塞、腦動脈硬化、腦出血恢復(fù)期、腦外傷后遺癥、內(nèi)耳眩暈癥、冠狀動脈硬化等疾病的預(yù)防和治療,并且,是治療此類疾病急性發(fā)作期的首選藥物。目前,本品口服用藥只有膠囊劑市售,存在溶出速率低,起效慢的問題,同時,不利于急性發(fā)作期及老年患者的服用。為彌補這

2、些不足,本研究制備了該藥物的口腔崩解片,此劑型不用水或用極少量水就能在口腔內(nèi)迅速崩解、分散或溶解于唾液中,患者只用幾個吞咽動作即可將藥物送入食道,服用十分方便;與膠囊劑相比,溶出速率大大提高,藥物作用也快。口腔崩解片是一種新的口服劑型,因此,本文對制劑的制備工藝、質(zhì)量檢測、穩(wěn)定性以及家兔體內(nèi)藥代動力學(xué)進行了研究,旨在開發(fā)一種更為優(yōu)良的新型制劑。
　　 方法:經(jīng)過文獻檢索和預(yù)實驗,選出了較為適宜的輔料和制備工藝。通過單因素影響試驗

3、,對幾種不同的崩解劑、填充劑、矯味劑和潤滑劑進行選擇,將選定的輔料作四因素三水平的正交試驗,以體外崩解時限、體外崩解時限和口感試驗按權(quán)重為5:3:2綜合評價,通過極差分析,篩選優(yōu)化處方;對制片工藝的主要影響因素(過篩次數(shù)和壓力)進行考察,確定其最佳工藝條件。
　　 參照《中國藥典》2005版二部有關(guān)鹽酸氟桂利嗪膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),制定了含量測定、含量均勻度、溶出度以及有關(guān)物質(zhì)的檢測方法,測定方法均采用高壓液相色譜法,并進行方法學(xué)考察

4、;針對口腔崩解片的特殊要求,研究其體外和體內(nèi)崩解時限的測定方法,同時進行口感試驗,體外崩解時限采用自制的篩藍判定崩解的完全性,并與無篩藍狀態(tài)的測定結(jié)果對照,選擇更為適宜的方法。在上述研究的基礎(chǔ)上,制定鹽酸氟桂利嗪口腔崩解片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并對以優(yōu)化處方及最優(yōu)工藝條件制備的樣品進行檢驗。
　　 根據(jù)《中國藥典》2005版二部關(guān)于片劑的穩(wěn)定性考察項目,對制備的樣品進行高溫、強光照射和高濕度等影響因素試驗、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗,評價其

5、外觀性狀、崩解時限、含量及有關(guān)物質(zhì)的改變。篩選出合適的包裝材料,確定儲藏條件和有效期限,并對有效期進行統(tǒng)計學(xué)分析,判斷其可信度。
　　 對家兔口服鹽酸氟桂利嗪口腔崩解片和普通膠囊劑的體內(nèi)藥代動力學(xué)特性進行研究,單劑量口服藥劑,測定不同時間的血漿濃度,用3P97藥代動力學(xué)參數(shù)估算軟件求出各種參數(shù),并作顯著性分析,評價兩種藥物的體內(nèi)特征。
　　 結(jié)果:單因素影響試驗篩選出最優(yōu)崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP),填充劑為甘

6、露醇、矯味劑為阿斯巴甜、潤滑劑為微粉硅膠;通過正交試驗選擇的優(yōu)化處方為鹽酸氟桂利嗪5.94mg、微晶纖維素36mg、甘露醇60mg、乳糖3.66mg、PVPP12mg、矯味劑1.2mg、潤滑劑1.2mg,片重為120 mg;選擇的最佳工藝條件過篩次數(shù)為5次,硬度控制在30～40N之間;以上述條件制備的三批樣品經(jīng)檢驗均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
　　 綜合考慮崩解時限檢測的可行性,采用自制有篩藍狀態(tài)的試管法,檢測溫度為37℃,對三批樣品

7、的測定值均小于1min,符合規(guī)定。高壓液相的色譜條件為色譜柱:shimadzu ODS C18 column(150mm×4.6mm,5μm);流動相:甲醇-0.01mol·L-1磷酸二氫鉀(75:25);流速:1.0mL·min-1;檢測波長:253nm;柱溫:30℃;進樣量:20μL。理論塔板數(shù)大于2800;分離度大于2。線性關(guān)系試驗,以濃度(μg/ml)為橫坐標(biāo)(C),峰面積縱坐標(biāo)(A),進行線性回歸,得回歸方程A=31250.6

8、7C-1547.37,相關(guān)系數(shù)為r=0.9999;結(jié)果表明在4.82～57.84μg/m1范圍內(nèi)呈線性關(guān)系。精密度、準(zhǔn)確度和重復(fù)性符合要求,變異系數(shù)均小于2;備測溶液在8小時內(nèi)穩(wěn)定;檢測限為3.12μg,定量限為10.20μg。含量均勻度試驗A+1.8S值均小于15％。溶出度試驗在15分鐘內(nèi)溶出率可達100％,并且每片的溶出均一性較好。有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件與含量測定相同,專屬性較高,對三批樣品檢測,有關(guān)物質(zhì)均小于1,符合規(guī)定。

9、　　 穩(wěn)定性研究顯示高溫和強光照射使顏色發(fā)生改變,崩解時限、標(biāo)示量及有關(guān)物質(zhì)均在規(guī)定范圍;高濕度使片劑吸濕嚴(yán)重,表面出現(xiàn)裂痕、棱邊變鈍,逐漸變松散,崩解時限縮短,標(biāo)示量和有關(guān)物質(zhì)仍在規(guī)定范圍。樣品應(yīng)遮光、在陰涼干燥處保存。模擬上市包裝選擇雙鋁復(fù)合膜材料。加速試驗6個月,長期留樣試驗12個月后,三批樣品的性狀、崩解時限、含量、有關(guān)物質(zhì)與0月相比,均無明顯變化,有效期可定為2年。
　　 兔體內(nèi)藥代動力學(xué)試驗結(jié)果顯示:口腔崩解片相對