化學(xué)結(jié)構(gòu)、機(jī)體狀態(tài)與復(fù)方環(huán)境對中藥成分藥物動力學(xué)的影響——以黃連、黃芩主要指標(biāo)成分為例.pdf

1、本文在前期黃連解毒湯研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合定量構(gòu)動關(guān)系研究思路，首次討論了指標(biāo)成分的平衡溶解度及表觀油水分配系數(shù)對其吸收情況的影響，從化學(xué)結(jié)構(gòu)角度對其藥代動力學(xué)性質(zhì)的影響進(jìn)行了初步研究，同時考慮到藥物以治療疾病為目的和中藥以復(fù)方給藥的特征，研究了機(jī)體狀態(tài)和復(fù)方環(huán)境對指標(biāo)成分動力學(xué)性質(zhì)的影響，以期為中藥復(fù)方的定量構(gòu)動關(guān)系研究提供一定的研究標(biāo)準(zhǔn)及研究思路。主要研究內(nèi)容及結(jié)果如下：
　　 (1)為從指標(biāo)性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)角度探討平衡溶解度及

2、表觀油水分配系數(shù)對化合物吸收的影響，本部分采用HPLC法研究了不同pH及純水條件下各指標(biāo)成分的表觀油水分配系數(shù)和平衡溶解度，研究結(jié)果顯示同類化合物之間的平衡溶解度差異較大，小檗堿平衡溶解度變化較小，在pH為5.0時其溶解度最??；巴馬汀的平衡溶解度總體上隨pH的增大而增大，8.0時升至最大；黃芩苷的平衡溶解度總體上呈增大的趨勢，黃芩素與白楊素的平衡溶解度均小于0.1mg.mL-1，顯示兩者極難溶解。小檗堿及巴馬汀的LogKow均在0-3之

3、間且相差較??；黃芩苷、黃芩素及白楊素，其LogKow均小于5且相差較大，在酸性條件下（pH＜6.8時），三者隨著分子量的增加，其LogKow值逐漸減小，而在中性及偏堿性條件下，白楊素、黃芩素與黃芩苷相比，隨著分子量的增加，其LogKow值逐漸減小，但是黃芩素與白楊素相比，隨著分子量的增加，其LogKow值逐漸增加，同時發(fā)現(xiàn)在不同的pH條件下，黃芩菅和白楊素隨pH增加，其LogKow值總體上呈現(xiàn)減小的趨勢，而黃芩素呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢。

4、
　　 (2)為討論指標(biāo)性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)對其動力學(xué)性質(zhì)的影響，本部分以黃連解毒湯組方藥味黃連和黃芩的指標(biāo)成分為研究對象，給予單體混懸液后，不同時間點采集血漿樣品，HPLC法檢測血藥濃度，DAS2.0計算相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)，在此基礎(chǔ)上初步探討了指標(biāo)成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其藥動學(xué)參數(shù)之間的相關(guān)性，從實驗與文獻(xiàn)的角度選擇了與其動力學(xué)性質(zhì)相關(guān)的結(jié)構(gòu)參數(shù)。結(jié)果顯示小檗堿、巴馬汀C環(huán)的氫化程度，A環(huán)取代基的種類和數(shù)量及化合物的分子狀態(tài)與其動力學(xué)性質(zhì)相

5、關(guān)，相對應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)可能包括為氫鍵參數(shù)，拓補(bǔ)參數(shù)及脂水分配系數(shù)；黃芩苷、黃芩素和白楊素A環(huán)取代基的種類、空間構(gòu)象、羥基數(shù)目及位置、化合物的分子狀態(tài)和分子量大小與其藥物動力學(xué)性質(zhì)相關(guān)，相對應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)可能包括拓補(bǔ)參數(shù)、氫鍵參數(shù)、脂水分配系數(shù)和分子量。
　　 (3)為研究不同機(jī)體狀態(tài)對指標(biāo)成分的動力學(xué)性質(zhì)的影響，本部分以(2)中的指標(biāo)成分為研究對象，雄性SD大鼠采用電凝法制備腦缺血模型，于術(shù)后24h分別灌胃給予各單體混懸液后

6、，采用與上述(2)相同的試驗方式獲取藥動學(xué)參數(shù)，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合(2)中的試驗結(jié)果，探討病理與正常狀態(tài)下各指標(biāo)成分動力學(xué)性質(zhì)的差異性。結(jié)果顯示，對小檗堿單體而言，僅t1/2z，Tmax存在顯著性差異(P分別為0.037和0.008)，模型狀態(tài)下其t1/2：較正常組長(34.496±23.950VS27.272±13.004)，Tmax較正常組慢(2.257±1.784VS0.429±0.189);對巴馬汀而言，僅Tmax無顯著性差異（P

7、=0.745），其余參數(shù)均存在顯著性差異，模型狀態(tài)下其AUC(0-1)為正常組的2.2倍(8507.187±1048.446VS4161.016±367.783)，Cmax為正常組的1.7倍(372.65±33.587VS218.907±49.997)，且t1/2z相對較長(23.956±4.397VS22.743±8.411)；對黃芩苷而言，模型組各參數(shù)均較正常組優(yōu)，AUC(0-t)，Cmax，MRT(0-t)，t1/2z均存在顯著性

8、差異(P分別為0.042，0.036，0.009，0.024)，而Tmax無顯著性差異（P=0.734），模型狀態(tài)下其AUC(0-t)為正常組的1.48倍(98.948±29.092VS66.972±18.859)，MRT(0-t)為正常組的1.11倍(12.906±0.748VS11.618±0.706)，t1/2z為正常組的1.96倍(19.00±10.638VS9.703±2.031)，Cmax為正常組的1.3倍(7.232±1.

9、048VS5.459±1.620);對黃芩素而言，僅t1/2z和MRT(0-t)存在顯著性差異(P分別為0.031和0.000)，模型狀態(tài)下其t1/2z,為正常組的1.22倍(9.955±1.409VS8.151±1.306)，MRT(0-t)為正常組的1.34倍(12.422±1.118VS9.297±0.598);對白楊素而言，模型組與正常組均存在顯著性差異（P＜0.05），且AUC(0-t)，MRT(0-t)和Cmax均約為正常組

10、的2倍，其值分別為(4.471±0.566VS2.209±0.643)，(38.982±2.867VS27.694±8.040)和(0.277±0.0811VS0.136±0.036)。上述結(jié)果顯示機(jī)體狀態(tài)對不同化學(xué)結(jié)構(gòu)化合物的藥動學(xué)性質(zhì)的影響不同，即對各參數(shù)的變化程度和動力學(xué)的作用環(huán)節(jié)各異。
　　 (4)為研究中藥復(fù)方定量結(jié)構(gòu)--動力學(xué)性質(zhì)相關(guān)性，本部分考察了復(fù)方環(huán)境下的指標(biāo)成分與單體的動力學(xué)性質(zhì)的差異性，為從單體角度修正復(fù)方

11、的定量結(jié)構(gòu)一動力學(xué)相關(guān)性提供數(shù)據(jù)依據(jù)。以黃連解毒湯復(fù)方為研究對象，以小檗堿、巴馬汀、黃芩苷和黃芩素為檢測指標(biāo)，采用與上述(2)相同的試驗方式獲取藥動學(xué)參數(shù)，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合(2)的試驗結(jié)果，比較復(fù)方環(huán)境對指標(biāo)成分動力學(xué)性質(zhì)的影響。結(jié)果顯示，復(fù)方環(huán)境下，黃芩苷、巴馬汀、小檗堿均呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象與單體給藥時一致，而黃芩素呈現(xiàn)三峰現(xiàn)象；單體與復(fù)方相比較，黃芩苷AUC(0-∞)和Cmax分別為(74.868±21.369VS13.549±2.171

12、)μg.mL-1和(5.459±1.620VS0.709±0.120)μg·mL-1；黃芩素AUC(0-∞)和Cmax分別為(75.188±9.774VS1.589±0.932)μg.mL-1和(5.604±0.436VS0.0369±0.009)μg·mL-1;小檗堿AUC(0-∞)和Cmax分別為(2502.599±436.419VS5888.57±1451.932)μg·L-1和(169.95±49.555VS371.723±86