長期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥對健康的影響.pdf

1、有機(jī)磷農(nóng)藥因具有高效、低毒和低殘留的優(yōu)點而被廣泛生產(chǎn)和使用。隨著職業(yè)中毒防治工作的加強(qiáng)，對急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的機(jī)理和診治已有較深的認(rèn)識。但有機(jī)磷農(nóng)藥生產(chǎn)工人因其長期接觸較低劑量的有機(jī)磷農(nóng)藥也可能對健康造成危害。本研究的目的是了解長期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥對健康的影響，研究不同累計接觸劑量下的劑量一反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系，揭示長期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥對健康的影響，篩選最易感的單基因和／或多基因基因型，為保護(hù)有機(jī)磷農(nóng)藥接觸人群特別是易感人群的健康、制訂相應(yīng)的職

2、業(yè)衛(wèi)生策略提供科學(xué)依據(jù)。 本研究通過對上海某農(nóng)藥廠二十多年來空氣有機(jī)磷濃度測定資料和人群資料的流行病學(xué)調(diào)查，客觀評定有機(jī)磷農(nóng)藥接觸的外劑量和內(nèi)劑量，分析累計接觸劑量對早期生物標(biāo)志物和健康效應(yīng)的影響，研究酯酶基因多態(tài)性與健康效應(yīng)的關(guān)系。 一、有機(jī)磷農(nóng)藥接觸評定 外劑量：該農(nóng)藥廠生產(chǎn)情況和車間空氣有機(jī)磷濃度測定資料顯示，該廠主要生產(chǎn)有機(jī)磷農(nóng)藥，目前主要生產(chǎn)的有機(jī)磷農(nóng)藥品種有甲胺磷、樂果和敵敵畏等。上世紀(jì)70年代初空氣

3、有機(jī)磷濃度測定嚴(yán)重超標(biāo)，以后逐年下降，1983年后基本控制在國家標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)(<1mg／m3)。因此，本課題充分考慮1983年前后接觸劑量的差異，分別研究不同接觸劑量水平下的健康效應(yīng)，研究累計接觸劑量對健康效應(yīng)的影響?！畠?nèi)劑量：用氣相色譜法測定該廠161名農(nóng)藥生產(chǎn)工人(直接接觸組)和122名后勤人員(間接接觸組)班后尿中五種代謝產(chǎn)物(DblP、DEP、DETP、DMDTP、DEDTP)濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)直接接觸組尿代謝產(chǎn)物DMP和DETP濃度

4、明顯高于間接接觸組，不同工種、不同工種工人尿代謝產(chǎn)物檢出的種類及濃度明顯不同。同時發(fā)現(xiàn)了包裝工內(nèi)、外劑量接觸水平均有較高的一致性，提示作為評定接觸水平的指標(biāo)是可行的。 二、早期生物標(biāo)志物和健康效應(yīng)的研究 酯酶活性的測定：分別測定了241名直接接觸組工人和161名間接接觸組后勤人員及150名不接觸有機(jī)磷農(nóng)藥的外廠對照組工人四種酯酶(Carb、PON、BchE、Ache)的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有機(jī)磷農(nóng)藥接觸抑制這四種酶的活性。其中

5、Ache抑制與車間和工種有關(guān)，與影響膽堿酯酶的多因素方差分析結(jié)果一致，說明接觸多種有機(jī)磷農(nóng)藥Ache抑制更明顯，抑制程度與接觸劑量有關(guān)。CarbE活性抑制與工齡有關(guān)，工齡<20年的即低劑量接觸5—10年的工人抑制更明顯，以后有恢復(fù)趨勢，且與接觸外劑量間有劑量一效應(yīng)關(guān)系，故可作為長期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥的早期生物標(biāo)志物。 癥狀和體征的分析：對三組人員職業(yè)接觸史和癥狀進(jìn)行問卷調(diào)查及全身健康體格檢查，通過對神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和

6、消化系統(tǒng)癥狀加權(quán)評分和累積積分，以及對各項體檢指標(biāo)(如白細(xì)胞、血紅蛋白、心電圖、腹部B超和血壓)異常率的觀察，發(fā)現(xiàn)直接接觸組和間接接觸組的各系統(tǒng)癥狀積分和累積總積分明顯高于對照組，接觸內(nèi)劑量(DETP)與消化系統(tǒng)癥狀積分間有劑量一效應(yīng)關(guān)系。直接接觸組血紅蛋白的異常率(減低)明顯高于間接接觸組，且與接觸工齡有關(guān)，低劑量接觸5一10年的工人異常率更明高，與累計接觸外劑量間有劑量一反應(yīng)關(guān)系(趨勢X2，P

7、指標(biāo)按等級分組分析發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶活性與部分系統(tǒng)癥狀積分和血紅蛋白異常率間存在劑量一效應(yīng)(反應(yīng))關(guān)系，且相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶活性與癥狀積分間呈負(fù)相關(guān)，說明乙酰膽堿酯酶活性越低，癥狀積分和血紅蛋白異常率越高。 腫瘤和死亡的調(diào)查：通過對該廠1983年1月1日在冊且工作一年以上，接觸較高濃度有機(jī)磷農(nóng)藥工人22年來腫瘤發(fā)生和死亡情況的隨訪觀察，探討接觸有機(jī)磷農(nóng)藥與腫瘤死亡的關(guān)系。全隊列2270人，共觀察36569人年；一線生產(chǎn)工人組成的

8、接觸亞隊列共1018人，觀察16407人年。結(jié)果顯示：全死因分析腫瘤死因占第一位，腫瘤死亡率和惡性腫瘤死亡率明顯高于本市某區(qū)參比人群，SMR分別為120．2和119．6。膀胱癌、肺癌和胃癌的SMR分別為303．7、M1．2和137．5，有統(tǒng)計學(xué)意義(P

9、的確定：用ABI7900SequenceDetectionSystem確定PONl92、PON55、P450代謝酶系和氮一乙酰化轉(zhuǎn)移酶的基因型，用基因芯片技術(shù)測SNP確定BchE*K的基因型。PONl92、PON55、BchE*K異常等位基因頻率分別為37．8％、1．9％、13．7％；PONl92、BchE*K異常純合子的發(fā)生頻率分別為15．0％、L6％，未見PON55異常純合子的發(fā)生。各種酶的基因型經(jīng)吻合度檢驗均達(dá)到了Hardy-We

10、inberg平衡。 基因多態(tài)對健康效應(yīng)的影響：分別觀察各種酶基因多態(tài)性對尿代謝產(chǎn)物濃度、酯酶活性、癥狀和體征的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分P450代謝酶(CYPla2、CYP2e1)基因多態(tài)性影響部分尿代謝產(chǎn)物(DEP、DEDTP)濃度；PONl92和PON55基因型影響PON酶活性，PONl92*AA為低活性型，PON55的雜合子活性較低(未檢出變異型純合子)；PONl92和PON55同一基因型工齡<20年的較低劑量接觸組PON酶活性較

11、低，而BchE活性工齡)20年的較高劑量接觸組抑制更明顯。說明消除基因多態(tài)性影響后可發(fā)現(xiàn)這兩種酶活性與接觸劑量間的關(guān)系。多基因多態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基因型為PONl92*AA+PON55*ML+BchE*KK時PON酶活性最低，而癥狀積分相對較高，提示該基因型為最易感基因型。直線回歸分析也發(fā)現(xiàn)PON和BchE的多態(tài)性是Ache活性的影響因素，證實了基因多態(tài)性對健康效應(yīng)的影響。 綜上所述，本研究得出如下結(jié)論： 1、根據(jù)車間空氣中

12、有機(jī)磷濃度測定資料，該廠1983年前后接觸有機(jī)磷農(nóng)藥的濃度差異較大，分別設(shè)為較高劑量和較低劑量接觸組。尿中代謝產(chǎn)物濃度測定結(jié)果證實該廠有機(jī)磷農(nóng)藥接觸非單一品種，為混合接觸，內(nèi)劑量與外劑量間有很好的一致性。 2、接觸有機(jī)磷農(nóng)藥影響四種酯酶(Carb、PON、BchE、Ache)活性，接觸多種有機(jī)磷農(nóng)藥Ache抑制更明顯，抑制程度與接觸劑量有關(guān)。較低劑量接觸5—10年對CarbE和血紅蛋白的影響最明顯。接觸有機(jī)磷農(nóng)藥癥狀積分明顯增加

13、，血紅蛋白異常率增加，且尿代謝產(chǎn)物濃度、酯酶活性和健康效應(yīng)間存在劑量一效應(yīng)(皮應(yīng))關(guān)系。 3、較高劑量接觸有機(jī)磷農(nóng)藥者惡性腫瘤死亡率明顯高于參比人群，膀胱癌、肺癌和胃癌的SMR分別為303．7、141．2和137．5。直接接觸組因腫瘤死亡的比例明顯高于間接接觸組，提示長期接觸有機(jī)磷農(nóng)藥工人惡性腫瘤死亡的危險性增加。v4、單基因多態(tài)研究發(fā)現(xiàn)PONl92和PON55基因型影響PON酶活性，同一基因型不同接觸劑量和時間對PON和Bch