河北省家族性乳腺癌家系BRCA1-BRCA2基因突變的相關(guān)性研究.pdf

1、目的：乳腺癌是女性發(fā)病率很高的一種惡性腫瘤，近年來一直呈上升趨勢。大量研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中有5％～10％的病例有明顯遺傳傾向，呈家族聚集現(xiàn)象，其中約80％的患者可以檢測出腫瘤易感基因（breast cancer susceptibi-lity gene，BRCA）的結(jié)構(gòu)和功能異常。BRCA包括BRCA1和BRCA2，是已經(jīng)證實(shí)并進(jìn)行了廣泛深入研究的乳腺癌遺傳易感基因。由于兩個基因都以常染色體顯性遺傳的方式遺傳給子代，并有很高的外顯率，

2、且既往的研究顯示這些突變位點(diǎn)遍布BRCA1、BRCA2的整個編碼區(qū)，沒有明確的“熱點(diǎn)”，所以檢測遺傳性乳腺癌高危人群中BRCA1、BRCA2基因突變的攜帶狀況有利于進(jìn)行早期預(yù)防和干預(yù)。本實(shí)驗旨在研究河北省家族性乳腺癌患者及其親屬BRCA1/BRCA2基因的突變位點(diǎn)及攜帶情況，了解BRCA1/BRCA2在河北地區(qū)家族性乳腺癌中的作用及其與乳腺癌臨床特性之間的關(guān)系。
　　 方法：研究對象來自河北省12個家庭成員一級和二級親屬中有2例

3、及其以上乳腺癌患者的漢族家系，其中患者13人，患者一級親屬46人。由靜脈血提取基因組DNA后，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（single strand confor-mation polymorphism analysis of polymerase chain reaction products，PCR-SSCP）和基因測序技術(shù)進(jìn)行BRCA1/BRCA2基因突變的檢測，并結(jié)合患者的臨床資料、病理類型、臨床分期、組織學(xué)分級、腋淋

4、巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌孕激素受體狀況（estrogen receptor，ER；progestogen receptor，PR）、HER-2蛋白表達(dá)等因素進(jìn)行相關(guān)分析。
　　 結(jié)果：1.家族性乳腺癌占同期全部乳腺癌的3.3％，低于國內(nèi)外4.4％和5.52％的報道；2.本實(shí)驗在13位乳腺癌患者及其46位一級親屬中共發(fā)現(xiàn)2個基因突變位點(diǎn)。突變的基因分別位于BRCA1第11外顯子和BRCA2第11外顯子。BRCA1基因突變（4193insA）攜

5、帶者為家族性乳腺癌患者，該患者同時還攜帶有1個核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（4165T>A）；BRCA2突變基因（5329insT）攜帶者則為另一個家系的乳腺癌患者一級親屬。3.實(shí)驗中還發(fā)現(xiàn)4個核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，分別位于BRCA1基因第2、11外顯子（287G.>C，4165T>A）和BRCA2基因第11外顯子（6251G>T、5416C>A），其中4165T>A、6251G>T攜帶者為家族性乳腺癌患者，287G.>C、5416C>A攜帶者則為家系

6、中健康一級親屬。4.在BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者的家庭中，分別有3例和4例乳腺癌患者，乳腺癌發(fā)病者多于BRCA1和BRCA2基因突變陰性家系。5。13例患者均為女性，中位年齡56歲，<45歲者4例（30.8％），絕經(jīng)前患者5例，（38.5％），腫瘤最大直徑>5cm者3例，占23.0％；隱性乳腺癌1例。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌7例，占53.8％，浸潤性小葉癌3例，占23.0％，低分化腺癌1例，占7.7％，髓樣癌1例，占7.7％。組

7、織學(xué)分級：Ⅲ級以上3例，占23.0％。免疫組化檢測：ER、PR、Her-2均為陰性者3例，占23.0％。
　　 結(jié)論：1.中國河北地區(qū)家族性乳腺癌的發(fā)生率低于國外和國內(nèi)其它地區(qū)；2.本實(shí)驗在家族性乳腺癌家系中共發(fā)現(xiàn)2例突變，分別發(fā)生在BRCA1第11外顯子和BRCA2基因第11外顯子，所有突變位點(diǎn)均為首次發(fā)現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報道的西方國家的突變熱點(diǎn)，亦未發(fā)現(xiàn)中國人群中的“始祖突變”；3.本實(shí)驗還發(fā)現(xiàn)4個核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，分別位于BR

8、CA1的第2、11外顯子（287G.>C，4165T>A）和BRCA2第11外顯子（6251G>T、5416C>A），該位點(diǎn)可能是河北地區(qū)人群中一個常見的多態(tài)性位點(diǎn)；4.本研究在兩個家族性乳腺癌家系的患者和正常人群中，分別發(fā)現(xiàn)BRCA1和BRCA2基因突變，且兩個家系中均有核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)攜帶者，乳腺癌發(fā)病者多于BRCA1和BRCA2基因突變陰性家系。因此，BRCA基因突變的家系中，健康一級親屬發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險較大。5.家族性乳腺癌患者