EGFR過表達對子宮內(nèi)膜癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響.pdf

1、上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文 - 1 - 緒 論 緒 論 子宮內(nèi)膜癌是原發(fā)于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計每年發(fā)病率約15/10萬~20/10萬 [1]。其中影響患者預(yù)后的主要因素是出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移 [2]。近年來的研究表明 [3、4]， EMT在腫瘤的原位侵襲及遠處轉(zhuǎn)移中起了至關(guān)重要的作用。這種轉(zhuǎn)化可使腫瘤細胞之間粘附性減弱，運動能力增強，在一系列信號分子及轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的控制下，幫助腫瘤細胞向周圍組織滲入或向遠處轉(zhuǎn)移。

2、EMT這一概念最早是Greenberg和Hay在1982年提出的 [5]，他們在研究中發(fā)現(xiàn)晶狀體上皮細胞在膠原凝膠中可以形成偽足，轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細胞樣形態(tài)。EMT的提出是對傳統(tǒng)化生概念的挑戰(zhàn)，在傳統(tǒng)意義上一種分化成熟的細胞受慢性刺激的作用可轉(zhuǎn)化為另一種分化成熟的細胞,通常只發(fā)生在同源上皮細胞之間或間質(zhì)細胞之間,一般認為上皮細胞和間質(zhì)細胞之間不能相互轉(zhuǎn)化,但是EMT是跨越同源細胞之間的轉(zhuǎn)化,即上皮細胞和間質(zhì)細胞之間發(fā)生了相互轉(zhuǎn)化。 EMT轉(zhuǎn)化

3、具體包括三個方面： （1）典型的上皮細胞形態(tài)在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化后發(fā)生了明顯改變，極性喪失，呈現(xiàn)梭形、紡錘樣細胞形態(tài)，細胞間隙增寬，說明細胞粘附性下降，運動能力增強；（2）EMT過程中細胞上皮表型如：E-cadherin、catenin的表達量將減少 [6]； （3）EMT過程中細胞將獲得間質(zhì)細胞的特性，即間質(zhì)表型如： N-cadherin、Vimentin的表達量會升高 [7]。 E-cadherin是細胞粘附分子家族中的一員，是鈣離子依

4、賴性跨膜糖蛋白分子之一。其胞內(nèi)區(qū)通過與β-catenin和γ-catenin結(jié)合，再與α-catenin相連，形成連環(huán)蛋白復(fù)合體后直接連接到肌動蛋白細胞骨架上,維持細胞間粘附的穩(wěn)定性。 E-cadherin的缺失是EMT的典型特征 [6]，其表達下調(diào)會導(dǎo)致同源細胞間粘附力下降，有利于細胞脫離原處向周圍侵襲或向遠處轉(zhuǎn)移。 Bebren等 [8]報道， 當(dāng)E-cadherin被特異性抗體阻斷后，無浸潤力的細胞將重新獲得浸潤特性，故認為E-c

5、adherin丟失是惡性表型進展的關(guān)鍵步驟。另外，在動物模型實驗中 [9]E-cadherin丟失本身就可引起腺瘤向腺癌的轉(zhuǎn)化，上海交通大學(xué)碩士學(xué)位論文 - 3 - 表達量少。在子宮內(nèi)膜病變的研究中我們觀察到 [19]，早期病變時子宮內(nèi)膜細胞就已經(jīng)失去了縫隙連接介導(dǎo)的細胞間通訊，而子宮內(nèi)膜癌組織中存在CpG島甲基化的地方， 有直接抑制子宮內(nèi)膜癌細胞縫隙連接的現(xiàn)象， 同時伴隨E-cadherin的表達量減少。另外，間質(zhì)標(biāo)志物在子宮內(nèi)膜癌組

6、織中的研究 [20]則提示：正常子宮內(nèi)膜組織中N-cadherin的表達量明顯低于子宮內(nèi)膜癌組織中的表達量，且N-cadherin表達異常程度也是決定子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的重要因素之一。 目前的研究顯示子宮內(nèi)膜癌組織發(fā)生EMT多通過以下幾種信號通路途徑：WNT/β-catenin途徑 [21、 22、 23]、 P13K/AKT/NF-κB途徑 [24、 25]、 RAS/MAPK/Snail途徑 [26、27]、TGF-β/SMAD途徑[2

7、8、29]等，一旦信號通路被異常激活，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，將信號轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，活化轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，最終導(dǎo)致腫瘤細胞獲得侵襲及轉(zhuǎn)移能力。 曾有研究 [30]通過高表達EGFR使子宮內(nèi)膜癌細胞內(nèi)MAPK信號通路異常活化，降低了腫瘤細胞對孕激素的敏感性使其產(chǎn)生耐藥，并增強了腫瘤細胞的侵襲能力導(dǎo)致患者預(yù)后不良。但這些現(xiàn)象是否是因為EGFR過表達激活MAPK通路引起上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的，尚無相關(guān)報道。本研究將分析不同侵襲能力的子宮內(nèi)膜癌細胞株及