雙效應變量聯(lián)合建模過程及策略.pdf

1、背景：
　　在眾多醫(yī)學研究過程中，研究者感興趣的結局變量往往有多個，大多分析多選擇對各應變量分別建模，特別是在結局變量類型不同的情況下，可能會引致與實際問題不符的結果。事實上，在多個應變量間往往也可能有相關性存在，若僅對單變量獨立建模，忽視效應變量間的相關性統(tǒng)計效率較低，甚至可能產生相互矛盾的結論，影響最終的臨床決策?？梢娍紤]效應變量之間的相關性，進行模型參數(shù)估計應該是明智的選擇。
　　目的：
　　多中心臨床試驗與其采

2、用隨機化設計的類型及方式不同，資料中可能存在不同程度的群聚效應，這就要求研究者在考慮層次數(shù)據(jù)聚集性問題的同時，也應基于醫(yī)學實踐數(shù)據(jù)的復雜性，探討多效應變量間的相關性，構建統(tǒng)計模型分析框架，為醫(yī)學大數(shù)據(jù)應用提供分析策略。
　　內容：
　　課題以某研究所某項多中心觀察研究為例，針對多應變量間相關與個體多次重復測量間相關的異同點，研究醫(yī)院水平間數(shù)據(jù)的聚集性和多結局變量之間的相關性對模型構建的影響。闡明不同混合類型雙效應變量聯(lián)合建模

3、的原理與方法。結合糖化血紅蛋白（HBA1c）和FPG（空腹血糖）雙效應變量模型分析，實現(xiàn)了考慮多中心間群聚效應條件下的雙定量效應變量聯(lián)合建模；結合多中心臨床試驗療效評價的達標要求，闡明了糖化血紅蛋白和空腹血糖達標率（雙效應分類變量）的多元層次模型；結合藥物臨床試驗研究，即考慮效應指標（糖化血紅蛋白含量下降），也要保證安全性（低血糖發(fā)生次數(shù)）評價研究的特點，進行了混合類型復雜分布的聯(lián)合建模策略研究。應用了copula函數(shù)對雙應變量進行鏈接

4、，以更有針對性地解決不同類型效應變量之間的相關性對混合分布聯(lián)合建模問題。
　　結果：
　　1.多中心臨床試驗資料雙效應變量聯(lián)合建模，首先應采用組內相關系數(shù)驗證各中心數(shù)據(jù)間是否具有中心內同質性。本文通過SAS編程，實現(xiàn)了隨機效應方差/協(xié)方差參數(shù)估計及其假設檢驗。對效應變量內同質性及醫(yī)院水平間的聚集性做出了合理推斷，為雙效應變量聯(lián)合建模策略的選擇提供了基本條件。
　　2.同分布雙效應變量建模，首先應考慮雙效應變量之間的相關

5、性。當兩效應變量經(jīng)驗分布同為正態(tài)分布時，選擇相關系數(shù)較為恰當。當同為二項分布時，可以列聯(lián)系數(shù)來描述雙應變量間的相關性。本文結合糖尿病多中心臨床試驗雙效應變量相關性判定實例，進一步分析了多醫(yī)院的中心效應，通過MLWin軟件實現(xiàn)了分析資料變量間多種相關效應的估計，檢驗了研究因素對不同效應變量作用間的差別。進一步提示有效分析雙效應變量間相關性進行多效應聯(lián)合建模，不僅可比各效應變量單獨建模提供更多的資料信息，而且可比多次單獨回歸分析大幅提高統(tǒng)計

6、效率，進一步驗證了多元多水平模型在處理多變量相關數(shù)據(jù)回歸問題上的優(yōu)勢與可行性。
　　3.由于不同分布型雙效應變量復合后的分布更為復雜，難以直接從理論分布入手進行模型參數(shù)估計，這個問題一直是制約回歸分析進展的一大技術難點。本研究通過引入copula鏈接函數(shù)，對兩個不同分布類型的經(jīng)驗分布鏈接，精確刻畫出該復雜分布的分布函數(shù)，進而為回歸模型的參數(shù)估計過程提供了可能。并通過SAS
　　NLMIXED過程編程，實現(xiàn)了復雜分布的回歸模型

7、參數(shù)估計與分析，進而表明某藥物效應變量療效與安全性評價的綜合影響，雙效應變量聯(lián)合建模效果遠優(yōu)于常規(guī)回歸分析，并提出了模擬數(shù)據(jù)散點圖與擬合優(yōu)度指標相結合的鏈接函數(shù)選擇標準。嘗試分別運用5種常見copula函數(shù)進行鏈接，初步構建了雙效應變量回歸分析copula函數(shù)的似然函數(shù)方程，經(jīng)對比分析認為，橢圓copula與正態(tài)copula函數(shù)是解決實際應用常見問題的最優(yōu)函數(shù)。進而提出copula函數(shù)鏈接后進行復雜分布聯(lián)合建模具有可行性，可作為迭代算法

8、對比和估計過程優(yōu)化及兩個以上多變量鏈接等問題解決的一個方向。
　　結論：
　　多中心臨床研究結局指標間存在相關極為常見，忽略多效應變量間相關性，分別采用單變量建模，有可能得到與客觀實際相佐的結論。如何充分利用多效應變量之間的相關性信息，構建多個影響因素對多效應變量的混合模型，更好地解釋某因素對多效應結局指標的綜合影響，是臨床多中心研究較為關注一個問題，本文提出的聯(lián)合建模策略正是解決這一問題的有效途徑，文中闡述的三種不同混合類