尋常型魚(yú)鱗病filaggrin基因突變?cè)谥袊?guó)人群中的檢測(cè)與分析.pdf

1、尋常型魚(yú)鱗病是一種以魚(yú)鱗狀鱗屑為特征的遺傳性角化障礙性皮膚病,在中國(guó)人群中的發(fā)病率為2.29％。主要臨床特點(diǎn)是:出生后數(shù)月發(fā)病,皮面出現(xiàn)細(xì)薄的片狀鱗屑,皮損以四肢伸側(cè)為重,尤以小腿明顯,同時(shí)伴有手掌和腳掌的高度線性化,但不累及腋窩、臀溝等。癥狀冬重夏輕,多數(shù)患者青春期后病情減輕或消失。組織學(xué)研究顯示尋常型魚(yú)鱗病病人表皮中透明角質(zhì)蛋白顆粒減少或缺乏。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)表皮分化簇(epidermal differentiation complex

2、,EDC)內(nèi)的絲聚合蛋白(filaggrin,FLG)在尋常型魚(yú)鱗病的發(fā)病機(jī)制上發(fā)揮重要作用。免疫組化染色顯示:和正常人相比,癥狀嚴(yán)重的尋常型魚(yú)鱗病患者表皮內(nèi)絲相關(guān)蛋白缺乏而輕度患者絲相關(guān)蛋白密度減少。尋常型魚(yú)鱗病屬于常染色體半顯性遺傳,到目前為止僅發(fā)現(xiàn)一個(gè)FLG基因突變與尋常型魚(yú)鱗病發(fā)生有關(guān),但是尋常型魚(yú)鱗病存在遺傳異質(zhì)性。
　　在本研究中,搜集了14個(gè)尋常型魚(yú)鱗病家系,117個(gè)尋常型魚(yú)鱗病散發(fā)病例和222個(gè)正常對(duì)照。通過(guò)直接測(cè)

3、序分析的方法,在其中7個(gè)尋常型魚(yú)鱗病家系中發(fā)現(xiàn)FLG基因的3號(hào)外顯子上出現(xiàn)了缺失突變c.3321delA。這一突變導(dǎo)致讀碼框的改變并在該突變所在密碼子下游第41位產(chǎn)生一個(gè)終止密碼子,從而產(chǎn)生一個(gè)截?cái)嗟慕z相關(guān)蛋白。通過(guò)變性聚丙烯酰胺凝膠電泳的方法,對(duì)收集的的117例散發(fā)尋常型魚(yú)鱗病病例和222個(gè)正常對(duì)照進(jìn)行c.3321delA分型,在散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)了14個(gè)c.3321delA突變(等位基因頻率0.068),其中2個(gè)是純合缺失;正常對(duì)照中發(fā)

4、現(xiàn)了2個(gè)雜合型的c.3321delA突變(等位基因頻率0.0045)。關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示:filaggrin基因上c.3321delA突變與中國(guó)人尋常型魚(yú)鱗病強(qiáng)相關(guān)(χ2檢驗(yàn):P=8.73×10-7)。研究結(jié)果進(jìn)一步證明了filaggrin基因是尋常型魚(yú)鱗病的主效基因,同時(shí)在正常的漢族人群中發(fā)現(xiàn)filaggrin基因存在c.3321delA突變,另外在研究的其他家系中存在新的致病位點(diǎn),推測(cè)可能還存在其他致病基因與其共同作用導(dǎo)致尋常型魚(yú)鱗病