醫(yī)用軟組織粘合劑

1、醫(yī)用軟組織粘合劑,顧勤勤,,BACKGROUND,01part,什么是醫(yī)用粘合劑呢？,醫(yī)用粘合劑是指能夠在體內(nèi)聚合，使組織間或組織與非組織間快速粘合，并能夠起到一定的止血和密封作用的醫(yī)用材料。醫(yī)用粘合劑的使用歷史悠久,公元前3000年左右,古埃及人最早使用了一種帶醫(yī)用粘合劑特性的混合物,后來古希臘人用橄攬油、氧化鉛和水制得醫(yī)用膏藥狀混合物。但是,直到近幾十年醫(yī)用粘合劑才得到迅速發(fā)展,為外科手術(shù)提供了止血和組織粘合的有力武器。,BA

2、CKGROUND,BACKGROUND,01,02,03,05,04,使用安全、無菌、無毒、具有良好的生物相容性，不妨礙人體組織的自身愈合,在生理條件下能夠快速地粘合組織，具有良好的粘合強度和持久性,具有一定的止血和促進組織再生功能，并且能夠抑制細(xì)菌感染；,使用方便，容易儲存，價格低廉，原料易得。,在合理時間內(nèi)可降解和被機體吸收，降解產(chǎn)物對機體無毒副作用,理想的醫(yī)用粘合劑,夏毅然,徐永祥,劉文冰,等.醫(yī)用粘合劑的研究及應(yīng)用進展[J].化

3、工新型材料, 2003, 31(4): 9-12.,BACKGROUND,醫(yī)用粘合劑,皮膚用壓敏膠,軟組織用粘合劑,骨科粘合劑,牙科粘合劑,天然粘合劑,合成粘合劑,半合成粘合劑,,醫(yī)用軟組織粘合劑,02part,醫(yī)用軟組織粘合劑,適用于粘接皮膚、臟器、神經(jīng)、肌肉、血管、黏膜的膠粘劑，稱為軟組織粘合劑。軟組織用粘合劑,合成粘合劑,天然粘合劑,半合成粘合劑,天然粘合劑,,,,,纖維蛋白粘合劑,纖維蛋白粘合劑的主要成分是纖維蛋白原和凝

4、血酶。商品化的纖維蛋白粘合劑通常由兩部分組成: 一部分含有纖維蛋白原、VIII 因子、纖連蛋白和抑肽酶; 另一部分含有凝血酶及 CaCl2。某些纖維蛋白粘合劑為增強凝結(jié)強度及穩(wěn)定性，往往會加入 XIII 因子。使用時將兩部分在需要粘合的部位混合，兩種組分就會模擬人體自然凝血過程，起到術(shù)前與術(shù)后止血及組織粘合的作用。,,天然粘合劑,天然粘合劑,?1909 年，Bergel 首次報道纖維蛋白粉末具有止血功能，并使用纖維蛋白原干粉作為小血

5、管出血的止血劑。?1972 年，才由 Matras 采用冷沉淀技術(shù)提取獲得了高濃度的人纖維蛋白原，加上高濃度的牛凝血酶與 VIII 因子，制得高強度的粘合劑，這標(biāo)志著第一個纖維蛋白粘合劑的問世。?20 世紀(jì) 90 年代，纖維蛋白粘合劑得到了新的發(fā)展，主要表現(xiàn)為成分中均為人源蛋白組分，即人纖維蛋白原與人凝血酶。但是，由于考慮到其存在病毒傳播的風(fēng)險，美國食品與藥品監(jiān)督管理局( SFDA) 直到 1998 年才批準(zhǔn)纖維蛋白粘合劑在美國的商

6、品化生產(chǎn)。,發(fā)展歷程,纖維蛋白粘合劑,王艷紅，顧漢卿． 醫(yī)用粘合劑的發(fā)展及臨床應(yīng)用進展［J］． 透析與人工器官，2008，19( 3) : 23.,天然粘合劑,我國，20 世紀(jì) 80 年代初上海生物制品研究所就已經(jīng)開始致力于纖維蛋白粘合劑的研究，并研制出了醫(yī)用纖維蛋白膠。,發(fā)展歷程,纖維蛋白粘合劑,王艷紅，顧漢卿． 醫(yī)用粘合劑的發(fā)展及臨床應(yīng)用進展［J］． 透析與人工器官，2008，19( 3) : 23. 薛燕． 組織粘合劑在傷口中的

7、應(yīng)用［J］． 中國醫(yī)療器械信息，2012，18( 2) : 7.,天然粘合劑,大量臨床資料表明，外科手術(shù)中由于傳統(tǒng)縫合技術(shù)往往會產(chǎn)生針孔處滲血的現(xiàn)象，而術(shù)中對患者采取的抗凝措施又會削弱患者自身的凝血機制，因此，止血一直都是臨床醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)。纖維蛋白粘合劑的出現(xiàn)有效地解決了這一難題。它既可聯(lián)合縫合術(shù)，又可單獨應(yīng)用于縫合術(shù)難以控制或加劇出血的傷口部位。迄今為止，纖維蛋白粘合劑已經(jīng)在心血管術(shù)、婦科術(shù)、泌尿術(shù)、矯形術(shù)等眾多領(lǐng)域發(fā)揮著不可

8、忽視的作用。,臨床應(yīng)用,纖維蛋白粘合劑,天然粘合劑,優(yōu)點：如良好的生物相容性及生物可降解性，操作的簡便性等。同時，它的組織親合性很好，尤其適用于深度創(chuàng)傷。缺點：來源比較局限，它也存在著某些潛在的風(fēng)險，如人源或動物來源的血液制品存在病毒感染的風(fēng)險，粘合強度低，制備時間長，價格昂貴等。 另外，纖維蛋白原和凝血酶使用前要分別冷凍儲藏，使用時首先解凍至常溫，然后用雙管注射器混合后使用，需要很長的準(zhǔn)備時間。其粘結(jié)

9、強度低，尤其在濕潤條件下更低，目前只能與傳統(tǒng)的縫合法并用提高粘結(jié)強度。,特點,纖維蛋白粘合劑,天然粘合劑,為了解決 FS 來源局限的問題，用重組技術(shù)來生產(chǎn) FS，Carlson 等將轉(zhuǎn)基因牛奶中提取的纖維蛋白原、酵母菌發(fā)酵產(chǎn)生的人Ⅷ因子以及動物細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生的人凝血酶制得的重組人纖維蛋白膠（rhFS）用于豬肝切除術(shù)，人血漿提取制得的 FS作為對照。,目前研究方向,纖維蛋白粘合劑,天然粘合劑,結(jié)果表明 rhFS 具有相同或更優(yōu)的止血性能和粘

10、結(jié)強度。但由于該方法成本高，技術(shù)復(fù)雜，還很少有企業(yè)去研制。,目前研究方向,纖維蛋白粘合劑,天然粘合劑,2005年，南京工業(yè)大學(xué)王欣研究了水溶性碳化二亞胺（WSC）作為交聯(lián)劑,γ-PGA 和明膠交聯(lián)制備生物膠的情況。（微生物合成的γ-聚谷氨酸（Gamma-Polyglutamic acid, γ-PGA）具有的優(yōu)良的生物相容性和生物降解性,使得它可作為一種理想的生物醫(yī)用材料）廈門大學(xué)，蔣臻 從新鮮翡翠貽貝足部提取總RNA并經(jīng)PCR擴增后

11、并通過親和層析,純化得到重組蛋白R-240和C-237的基因片段，發(fā)現(xiàn)C-237可以作為生物粘合劑用于改善生物惰性材料PTFE表面的生物活性,使之更好的應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。,國內(nèi)的近期研究成果,纖維蛋白粘合劑,半合成粘合劑,,,,,明膠-間苯二酚-甲醛( GＲF) 粘合劑,GRF 粘合劑主要由兩種溶液組成: 明膠-間苯二酚溶液及甲醛-戊二醛溶液。甲醛、戊二醛不僅與明膠及間苯二酚反應(yīng)，也可與組織中的氨基基團反應(yīng)，從而在凝膠與組織之間產(chǎn)生粘

12、合。,半合成粘合劑,發(fā)展歷程,Bmunwald和Tatooles于1964年首次研制的，當(dāng)時主要作為止血劑應(yīng)用于胃腸術(shù)、泌尿術(shù)中。隨后Bachet等人又將其應(yīng)用于主動脈修復(fù)術(shù)中并獲得成功。,半合成粘合劑,明膠-間苯二酚-甲醛( GＲF) 粘合劑,Imoto.K．Recent status of gelmin—resorcin—formalin glue for acute type A aorticissection[J]．Gen T

13、horac Cardiovasc Surg，2011，59(5)：3 1 3．,缺點,GRF 粘合劑有極強的粘合強度，但體內(nèi)降解性差，組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)使用 GRF 粘合劑后會出現(xiàn)成纖維細(xì)胞過度增殖的現(xiàn)象。GRF粘合自應(yīng)用以來一直由于甲醛的誘變性及潛在致癌性而受到普遍爭議。因此己逐漸被其他產(chǎn)品所取代。,半合成粘合劑,明膠-間苯二酚-甲醛( GＲF) 粘合劑,BioGlue,一種雙組分粘合劑，由提純的牛血清白蛋白( BSA) 與戊二

14、醛( GA) 組成。BSA是由無瘋牛病國家的牛的血清白蛋白經(jīng)過病毒滅活處理而得。使用時，將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 45% 的 BSA 溶液與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% 的 GA 溶液按 4∶ 1的體積比由特定的雙筒注射器涂抹于待修復(fù)處。,半合成粘合劑,半合成粘合劑,BioGlue 作為輔助性止血材料促進凝血的機制是一個獨立于人體自然凝血機制的化學(xué)性密封過程: BSA含有583 個氨基酸殘基并富含賴氨酸，而賴氨酸是一個帶有側(cè)鏈伯胺基的氨基酸，GA 的釋放使得賴

15、氨酸的伯胺基與 GA的醛基之間發(fā)生親核加成反應(yīng)，生成一種亞胺形式的聚合物，當(dāng) BSA 及 GA 同時與待修復(fù)處的組織接觸時，殘余的醛基也可與待修復(fù)處組織的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白發(fā)生反應(yīng)，從而使得 BSA、GA、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白三者之間發(fā)生聚合反應(yīng)形成聚合物，從而產(chǎn)生化學(xué)性密封，達到止血目的。,原理,BioGlue,半合成粘合劑,1) 簡單性: BioGlue 是一種即用產(chǎn)品，常溫存放即可，無需冷凍與解凍;2) 快速聚合性: BSA 與 GA 接

16、觸后 20 ～ 30 s 內(nèi)即可發(fā)生聚合反應(yīng)并在 2 min 內(nèi)達到最大粘合強度;3) 有效性: 許多實驗表明使用 BioGlue 后手術(shù)成功率明顯增加;4) 良好的生物可降解性: BioGlue 是一種以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的水凝膠，在體內(nèi)最終被降解吸收，并被正常的組織所代替。,優(yōu)點,BioGlue,半合成粘合劑,問題,BioGlue,但是，隨著臨床應(yīng)用的推廣與對患者的術(shù)后長期調(diào)查發(fā)現(xiàn)，BioGlue 在應(yīng)用中也存在潛在的風(fēng)險。如 Bio

17、Glue 的使用可導(dǎo)致患者血管外膜纖維化，BioGlue 與組織蛋白的反應(yīng)可產(chǎn)生血管狹窄等。事實上，戊二醛是一種毒性交聯(lián)劑與固定劑，因此使用 BioGlue 時須謹(jǐn)慎。,半合成粘合劑,國內(nèi)近年研究進展,BioGlue,山東大學(xué)，羅潔以國外已上市產(chǎn)品BioGlue為參照,固定各種蛋白質(zhì)與戊二醛的體積比4：1,通過測定膠凝時間,分別篩選出合適的蛋白質(zhì)濃度與戊二醛濃度,以此確定每一種新型軟組織粘合劑的組成。發(fā)現(xiàn)樣品為45%的HSA溶液與10%

18、的戊二醛溶液；樣品為26%的明膠溶液與4%的戊二醛溶液；樣品為比例為7：1的混合蛋白質(zhì)溶液(45%的HSA與26%的明膠組成,下同)與8%的戊二醛溶液是有望替代BioGlue的新型醫(yī)用軟組織粘合劑,合成粘合劑,,,,,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑是一類液態(tài)的單組分無溶劑型粘合劑。其中 R 為 1-16 個碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基等。,合成粘合劑,合成粘合劑,該類粘合劑中，由于 α-位碳原子連

19、有的基團-CN 及-COOＲ 電負(fù)性極強，可產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，使得 β-位碳原子具有很強的吸電性。因此，當(dāng)此類粘合劑處于含有弱親核性物質(zhì)如水、氨基的環(huán)境中時，會迅速發(fā)生陰離子聚合反應(yīng)，同時使聚合體形成多極性中心，產(chǎn)生瞬間聚合反應(yīng)，液態(tài)粘合劑瞬間變?yōu)楣虘B(tài)粘合介質(zhì)，從而使待粘合部位產(chǎn)生粘合。,原理,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑（α-CA）,王艷紅，顧漢卿．醫(yī)用粘合劑的發(fā)展及臨床應(yīng)用進展【J】．透析與人工器官，2008，19(3)：23．,合成粘合劑

20、,氰基丙烯酸鹽于 1949 年被首次描述，隨后它可作為粘合劑的潛在特性迅速被發(fā)現(xiàn)。1958 年，美國 Eastman Kodark 公司成功研制出了第一個 α-氰基丙烯酸酯粘合劑 Eastman 910 并將其推向市場。隨后，α-氰基丙烯酸酯類粘合劑由于快速粘合性而得到醫(yī)學(xué)界的青睞。我國于 1962 年開始致力于研究與生產(chǎn)氰基丙烯酸酯類粘合劑并于 20 世紀(jì) 70 年代由西安化工研究所研制出508 等產(chǎn)品。第三軍醫(yī)大學(xué)合成了 α-氰

21、基丙烯酸-1，2-異丙叉甘油酯，臨床觀察證明了其良好的止血效果。,發(fā)展歷程,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域使用過的此類粘合劑主要包括： 甲基氰基丙烯酸酯 乙基氰基丙烯酸酯 異丁基氰基丙烯酸酯 異己基氰基丙烯酸酯 辛基氰基丙烯酸酯等,應(yīng)用,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,曾國蓉，馮地旺，鄧德賢，

22、等． 新型醫(yī)用粘合劑: α-氰基丙烯酸1，2 異丙叉甘油酯的合成［J］． 中國膠粘劑，1993，2( 1) : 20.,合成粘合劑,α- 氰基丙烯酸丁酯和 α- 氰基丙烯酸辛酯，它們具有代替縫線、粘接固定、迅速止血、栓塞堵漏等重要作用，解決了許多傳統(tǒng)手術(shù)方法所不能及的問題。1 替代手術(shù)縫線組織粘合劑的出現(xiàn)為組織修復(fù)提供了一種新的方法，有傳統(tǒng)手術(shù)縫線無法比擬的優(yōu)點。另外，α- 氰基丙烯酸酯類粘合劑補充和拓展了清創(chuàng)術(shù)的概念，在清創(chuàng)手術(shù)中

23、用 α- 氰基丙烯酸酯類粘合劑代替縫合，可以有效利用該粘合劑的抗菌作用，避免術(shù)后縫線排斥反應(yīng)，因而在皮膚挫（撕）裂傷處理方面具有感染率低、不需拆線、術(shù)后瘢痕小等優(yōu)點。,臨床應(yīng)用,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,2 快速止血由于 α- 氰基丙烯酸酯具有快速凝固的特性，臨床上可以將其用于快速止血。以 α- 氰基丙烯酸辛酯為主要成分的鼻止血粘合劑，可作為鼻出血的首選止血藥，與傳統(tǒng)燒灼止血法相比，具有快速、高效、安全、方便等優(yōu)點。,臨床

24、應(yīng)用,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,3 粘接固定α- 氰基丙烯酸正辛酯粘合劑具有較大的生物力學(xué)強度，可以在手術(shù)中起到粘接固定的作用。另外，由于 α- 氰基丙烯酸酯類膠粘劑本身有抑菌功能，且固化速度快，因此在粘接固定時還有抑制感染，及時封閉感染入口，加速傷口愈合的優(yōu)點。4 栓塞堵漏α- 氰基丙烯酸酯類粘合劑具有與血液和組織液迅速凝固的特點，因此常用來做各種漏口的栓塞劑，α- 氰基丙烯酸正丁酯在這一功能上應(yīng)用最多。,臨床應(yīng)用,

25、α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,a)使用方便。該類化合物為單組分液態(tài)無溶劑類粘合劑，使用時，無需外加條件(如加熱、加催化劑等)即可在室溫下幾分鐘，甚至幾秒鐘內(nèi)固化，被粘接表面不需要特殊的處理。b)使用量少。該類化合物的黏度低，易鋪展，單位面積的使用量少，粘接強度高，適用范圍廣。c)固化后無色透明，收縮率為11％一14％，外觀美觀。d)具備與天然組織相適應(yīng)的物理性能，化學(xué)性能穩(wěn)定。e)具有良好的生物相容性。,優(yōu)點,α-氰基丙

26、烯酸酯類粘合劑,合成粘合劑,a一氰基丙烯酸酯類粘合劑雖然應(yīng)用廣泛，與傳統(tǒng)的縫合方式相比具有明顯的優(yōu)勢，但仍然存在著一些問題：1)使用時所產(chǎn)生的聚合熱易使粘接面組織受到損傷；2)粘接部位彈性差；3)儲存期短，易發(fā)生凝固。,存在的問題,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,龍延濱，段降龍，張瑞鵬． 氰基丙烯酸正丁酯醫(yī)用膠在腹壁疝無張 力 修 補 術(shù) 中 的 應(yīng) 用［J］． 陜 西 醫(yī) 學(xué) 雜 志，2013，42( 2) : 184.,合成粘合劑,

27、1)使固化后粘合部位具有一定的柔韌性；2)緩解軟組織吻合部位的應(yīng)力集中；3)提高貯存穩(wěn)定性；4)使其具有生物可降解性。,目前研究的重點,α-氰基丙烯酸酯類粘合劑,薛燕． 組織粘合劑在傷口中的應(yīng)用［J］． 中國醫(yī)療器械信息，2012，18( 2) : 7.,合成粘合劑,天津醫(yī)科大學(xué)，2009年，王艷紅通過改性α-氰基丙烯酸辛酯醫(yī)用膠（簡稱OCA醫(yī)用膠）即選用三種改性材料——鄰苯二甲酸酯，聚己內(nèi)酯和聚甲基丙烯酸辛酯，兩種改性方法——常