出生缺陷的預(yù)防楊慧霞

1、出生缺陷預(yù)防圍孕期補充含葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防北大醫(yī)院楊慧霞 教授,提　　綱,出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防,定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結(jié)構(gòu)或功能異常，可以是發(fā)生在消化道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和肢體的結(jié)構(gòu)異常，也可以時先天性代謝異常。 出生缺陷是圍產(chǎn)兒 死亡和嬰幼兒死亡的

2、首要原因。出生缺陷不包括早產(chǎn)兒、低出生體重兒等。,出生缺陷定義,常見出生缺陷的分類,形態(tài)異常變形缺陷裂解缺陷發(fā)育不良畸形缺陷功能障礙先天性智力低下,A. 一個無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后的幾天內(nèi)死亡B. 同一個無腦畸形嬰兒的后面觀，頸部和胸部脊柱裂,神經(jīng)管畸形,,無腦兒,脊柱裂,唇裂腭裂,,唇裂,腭裂,多指多趾,先天性心臟病,肢體畸形,,A. 單側(cè)肢體缺如（無肢畸形）B. 機體未形成手臂和手。這種

3、發(fā)育異常發(fā)生在妊娠的第4－8月,唐氏綜合征,提　　綱,出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防,,我國出生缺陷的現(xiàn)狀(數(shù)量和種類)全世界每年 500 多萬出生缺陷我國每年 100 萬出生缺陷，占出生的5% 先天性心臟病 22 萬 神經(jīng)管畸形 10 萬

4、 唇腭裂 5 萬 唐氏綜合征 3 萬,,,1988-2002年全國先天畸形總發(fā)生率（1/萬）,全國先天畸形順位,1996年1. 總唇裂(14.5/萬）2.神經(jīng)管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4. 先天性腦積水(6.5/萬）5. 先天性心臟病(6.2/萬）6. 肢體短縮(5.2/萬）,2002年1. 總唇裂(13.6/萬） 2. 多

5、指趾(12.6/萬） 3. 先天性心臟病(10.6/萬） 4. 神經(jīng)管缺陷(10.6/萬） 5. 先天性腦積水(7.5/萬） 6. 肢體短縮(6.5/萬）,,中國出生缺陷明顯高于發(fā)達國家,據(jù)估計, 我國主要BD經(jīng)濟負擔(dān)為： 神經(jīng)管畸形：2億 唐氏綜合癥：20億 先天性心臟?。?30億,提　　綱,出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補充含

6、生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防,,2. 胚胎發(fā)生: 基本器官和四肢將形成，并產(chǎn)生功能,3. 胎兒發(fā)育：所有的器官和系統(tǒng)都已成形，開始產(chǎn)生功能， 并且隨著細胞分裂而長大,1,,,2,,,3,1. 胚細胞樣轉(zhuǎn)變: 卵裂、植入(相當于著床) 和原腸胚形成,胎兒的宮內(nèi)發(fā)育分為3個階段,出生缺陷在胎兒發(fā)育的三個階段都有可能發(fā)生,胚細胞樣轉(zhuǎn)變階段的畸形 （如，聯(lián)體嬰）胚胎畸形神經(jīng)管畸形肢體缺如腎發(fā)育不全先天性心臟病

7、或泌尿道畸形唇裂 ＋ 腭裂胎兒畸形胎兒發(fā)育階段，引起畸形病例極少胎兒發(fā)育階段，致畸因子作用下，可能發(fā)生胎兒發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和低出生體重兒,引起出生缺陷的原因,遺傳因素母體的營養(yǎng)狀況藥物致畸生物理化因素,遺傳因素,染色體結(jié)構(gòu)異?；蛲蛔兓蛑亟M,,圍孕期補充維生素和礦物質(zhì)，可以預(yù)防和降低微量營養(yǎng)素缺乏引起的出生缺陷,母體營養(yǎng)狀況 維生素、微量元素和礦物質(zhì)攝入不足的不良影響,明確致畸的藥物,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACE

8、I)乙醇(Alcohol) 氨基喋呤Aminopterin)雄激素 (Androgen) 卡馬西平(Carbamazepine) 氯化聯(lián)苯(Chlorbiphenyl) 雙香豆素(Coumarin)環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide) 丹那唑(Danazol)乙烯雌酚(Diethylstilbesterol)

9、 (Etretinate),異維甲酸(Isotretinoin) 鋰 (Lithium)甲巰米唑(Methimazol) 氨甲蝶呤（Methotrexale）青霉胺 (Penicillamine) 苯妥英鈉(Sodium Phenytoin)放射活性碘(Radioactive iodine) 四環(huán)素(Tetracycline)三甲雙酮 (Trimet

10、hadione) 丙戊酸(Valpoic acid),生物理化因素,化學(xué)致畸因素接觸有害（毒）化學(xué)物質(zhì)酒精、尼古丁、毒品物理致畸因素：射線、超聲波、噪聲、高熱生物致畸因素：風(fēng)疹病毒、巨細胞病毒、微生物（弓形體）,,提　　綱,出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防,出生缺陷，預(yù)防勝于治療,,NCMIHPUH

11、SC,,出生缺陷的預(yù)防措施,預(yù)防措施類別 效 果一級預(yù)防 預(yù)防發(fā)生，降低出生缺陷率二級預(yù)防 避免出生，降低部分出生缺陷率三級預(yù)防 避免致殘，減輕“疾病負擔(dān)”,,NCMIHPUHSC,,已知有效的出生缺陷一級預(yù)防措施（預(yù)防出生缺陷發(fā)生）,增補含葉酸的復(fù)合維生素片 可預(yù)防70%神經(jīng)管畸形、15%其他重大體表畸形、35%先心病接種風(fēng)疹疫苗 可

12、預(yù)防1/1,000先天性風(fēng)疹綜合征避免孕期不必要的自行亂用藥和大量飲酒早期發(fā)現(xiàn)和治療糖尿病和高血壓等疾病避免孕期接觸有害物質(zhì)(重金屬、溶劑、農(nóng)藥）避免近親結(jié)婚生育和大齡(>35歲）生育可預(yù)防單基因缺陷和染色體異常,NCMIHPUHSC,,產(chǎn)前篩查和診斷是有效的出生缺陷二級預(yù)防措施,胎兒B超檢查（體表和內(nèi)臟結(jié)構(gòu)畸形）孕婦血清生化檢查（二聯(lián)、三聯(lián) - 神經(jīng)管畸形、 腹壁畸形、染色體異常）羊膜腔穿刺或CVS（染色體異常

13、、地中海貧血、 G6PD缺陷、常見單基因?。?,我國采取出生缺陷預(yù)防對策的效果,如以上一級和二級預(yù)防措施在全國80%的人群中推廣，預(yù)計：出生缺陷率可降低40%左右嬰兒死亡率可降低35%左右,提　　綱,出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防,神經(jīng)管畸形及其分類,神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程中神經(jīng)管發(fā)育障

14、礙引起的畸形的總稱。神經(jīng)管閉合不全被稱為脊柱裂。神經(jīng)管內(nèi)部的組織可能會通過未閉合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜，那就是脊膜膨出；如果突出的部分也包括脊髓，那就是脊膜脊髓膨出；如果突出的部分還包含了腦組織，那就是腦膨出,神經(jīng)管缺陷,1. 中國發(fā)生率高于發(fā)達國家，仍有下降空間2. 產(chǎn)前診斷在降低NTD發(fā)生率方面有重要作用，應(yīng)全面提高各級 醫(yī)院的產(chǎn)前診斷水平，特別是脊柱裂的產(chǎn)前診斷水平3. 存在明顯的地域

15、差異，北方省份發(fā)生率明顯高于南方省份， 北方省份尤應(yīng)重視針對NTD的產(chǎn)前診斷水平4. 農(nóng)村高于城市，除產(chǎn)前診斷外，應(yīng)提高含葉酸的復(fù)合維生素 對神經(jīng)管缺陷干預(yù)的實施效果,2002年全國南北方各省NTDs發(fā)生率（1/萬）,,,神經(jīng)管畸形可能的發(fā)病機理,大多數(shù)病例的發(fā)病機理不清楚高同型半胱氨酸血癥或蛋氨酸缺乏能誘發(fā)神經(jīng)管畸形B族維生素包括天然和合成的葉酸在同型半胱氨酸代謝中起著重要作用,神經(jīng)管畸形相關(guān)的病因?qū)W,同型半胱氨酸濃

16、度升高是引起神經(jīng)管畸形的主要原因遺傳因素和營養(yǎng)因素是影響同型半胱氨酸代謝的兩大因素遺傳因素目前屬于人為不可控制的因素營養(yǎng)環(huán)境成為可以干預(yù)的手段,神經(jīng)管畸形的干預(yù)機制,*MTHFR亞甲基四氫葉酸還原酶,當MTHFR基因突變或多態(tài)性影響5-甲基四氫葉酸合成,導(dǎo)致同型半胱氨酸濃度升高.,葉酸、維生素B2、B6、B12的缺乏誘發(fā)神經(jīng)管畸形的重要原因（機制）,,基因突變或多態(tài)性,葉酸的作用——為分解同型半胱氨酸的物質(zhì)5-甲基-四

17、氫葉酸提供基礎(chǔ)原料,維生素B2的作用——為分解同型半胱氨酸的物質(zhì)5-甲基-四氫葉酸的合成提供輔酶,維生素B12的作用—為分解同型半胱氨酸提供輔酶,維生素B6的作用——為分解同型半胱氨酸提供輔酶,,遺傳因素,,,營養(yǎng)因素,（可干預(yù)）,(不可控),,,,,,,,,,各種維生素協(xié)同作用,共同促進同型半胱氨酸的代謝達到預(yù)防神經(jīng)管畸形的目的,,我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？,總的來講，我國育齡婦女體內(nèi)葉酸缺乏的現(xiàn)象是比較普遍

18、婦女懷孕后，母體子宮、胎盤的增長和胎兒的生長發(fā)育對葉酸的需要量還會增加， 越接近懷孕后期越容易缺乏葉酸，使得懷孕婦女體內(nèi)葉酸缺乏更加普遍。,胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成,預(yù)防神經(jīng)管畸形，時間是關(guān)鍵,提　　綱,出生缺陷定義及分類我國出生缺陷概況出生缺陷發(fā)生的原因出生缺陷的預(yù)防神經(jīng)管畸形的預(yù)防圍孕期補充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防,圍孕期補充含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片對出生缺陷的一級預(yù)防,Prof

19、. Andrew. E. Czeizel, MD,　C.Sc., D.Sc.WHO設(shè)在布達佩斯的遺傳病控制中心主任,,,多基因遺傳: 再發(fā)的概率比初發(fā)高10倍環(huán)境因素: 飲食，營養(yǎng)等因素孕早期是關(guān)鍵: 受孕后第15至第28天形成, 因而“圍孕期補充維生素”具有重要意義,神經(jīng)管畸形（ NTD）特征,,既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)及結(jié)果,,95%產(chǎn)下NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史通過圍孕期補充含葉酸的多種維

20、生素，是否能降低NTD的初次發(fā)生？葉酸用藥最大劑量 (> 1 mg, 如:4 mg) 不適于大樣本人群或缺乏醫(yī)療監(jiān)控的情形下應(yīng)用。 因此引出的問題：生理劑量(< 1 mg)的補充是否有效？圍孕期多種維生素的補充，可能出現(xiàn)的其它作用？,匈牙利隨機雙盲對照臨床試驗(RCT)的研究目的,試驗用藥成分表,RCT研究結(jié)果 : 減少神經(jīng)管畸形的初發(fā),* 無腦畸形 2, 腰或胸脊柱裂 2, 無腦畸形合并脊柱裂 2,其他反應(yīng),,

21、月經(jīng)周期較前規(guī)律性生活無明顯差異受孕率提高5%受孕成功時間縮短體重?zé)o增長,受孕前補充多種維生素,在受孕后補充多種維生素,早孕反應(yīng)減少- 愛樂維和安慰劑組,重度早孕反應(yīng)的發(fā)生率分別為 3.0%和 6.6%，愛樂維顯示了良好的療效。 - 同時,針對輕度早孕反應(yīng)，愛樂維組發(fā)生率也低于安慰劑組。不增加孕婦體重顯著降低 NTD以外的其他CAs,其他反應(yīng),,圍孕期補充多種維生素和對照組（非多維組）的對照研究結(jié)果,,驗證圍孕

22、期補充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體缺如和幽門狹窄。對降低NTD發(fā)生作出準確的評估。獲取頜面部裂畸形的相關(guān)數(shù)據(jù)。,大規(guī)模人群臨床干預(yù)對照研究的目的,,0.06 (0.04,0.13),0.11 (0.01,0.91),0.08 (0.01,0.47),兩項匈牙利圍孕期含葉酸多種維生素補充的臨床研究中NTD的減少狀況,,在多種維生素補充組(MV)和未補充組(No-MV)中提示子代患心血管畸形的數(shù)量,,在多種維生素補充組

23、(MV)和未補充組(No-MV)中提示子代患泌尿道先天性畸形的數(shù)量,,在多種維生素補充組(MV)和未補充組(No-MV)中提示子代患其他先天性畸形的數(shù)量,,1) 對預(yù)防NTD的發(fā)生，效果顯著優(yōu)于單獨使用葉酸。(約90%) 2) 可減少心血管先天性畸形的發(fā)病率, 尤其是室間隔缺損、泌尿道阻塞性先天性畸形 和腎盂輸尿管連接處的狹窄或梗阻 3) 可減少先天性肢體缺如，先天性幽門狹窄，直腸/肛管狹窄/梗阻的發(fā)生 4)

24、 對預(yù)防頜面部裂畸形的發(fā)生無效(劑量依賴性效應(yīng)?),圍孕期多種維生素補充(含0.8 mg葉酸),結(jié) 論,5) 主要的先天性畸形的發(fā)生率降低約1/3。6) 先天性畸形初級預(yù)防明顯優(yōu)于所謂的二級預(yù)防。7) 消極對待“補充葉酸/多種維生素（如食物強化供給或未受孕期補充）用于一級預(yù)防先天性畸形”的做法，應(yīng)視為對公共衛(wèi)生的失職。,結(jié) 論（續(xù)）,,,,,,飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物,圍孕期葉酸和多種維生素的補充,

25、食品強化,總體預(yù)防,為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點,葉酸平均實際攝入量低 0.18 mg/day 理想的葉酸攝入量 0.66 mg/day 膳食中葉酸的生物利用度低 30-80 % 天然膳食中的葉酸在增加機體葉酸水平的作用不大(飲食中大量攝入葉酸并未增加紅細胞中葉酸水平),由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含

26、葉酸的食物，也需要攝入大量的食物才能達到推薦的每日攝入量（RDI）——800ug（5）。圖表顯示了一些食物，需要攝取多少公斤的量才能達到RDI的量。,天然葉酸的生物利用度低于葉酸補充劑,圍孕期微量營養(yǎng)素的補充在普及上存在的障礙,,大部分妊娠為非計劃性在有計劃妊娠中只有少部分補充了多種維生素和礦物質(zhì)理論問題(單一葉酸給藥或多種維生素給藥，劑量問題),單純?nèi)~酸和復(fù)合維生素在降低NTD 初發(fā)的學(xué)術(shù)爭議,美國：向計劃妊娠的育齡婦女

27、推薦使用葉酸： 0.4 mg/per day 爭議點：缺乏科學(xué)依據(jù)目前只有含葉酸的復(fù)合維生素具有相關(guān)的科學(xué)依據(jù)。復(fù)合維生素比單純?nèi)~酸在減少NTD 發(fā)生方面更有效(90% vs 50%-70%)復(fù)合維生素也可以減少其他出生缺陷的發(fā)生。Vitamin B12 缺乏也是一個導(dǎo)致NTD的因素降低血中同型半胱氨酸濃度需要VB12、VB6和葉酸的協(xié)同作用Vitamin C 有保護 THF 被氧化的作用,,,含葉酸的多種維生素可顯著降

28、低新生兒神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷（1998年歐洲婦產(chǎn)科，1999年新英格蘭雜志）孕期預(yù)防神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷的葉酸推薦劑量的研究（2000年兒科雜志）Homocysteine Lowering Trial Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of

29、the randomized trials. Am J Clin Nutr 2005;82(4):806-12,孕產(chǎn)婦專用最佳配方-----含800微克葉酸的復(fù)合維生素片,R. Clarke, Homocysteine Conference, Basel, 2003,,JAMA, December 6, 1995 – Vol 274., No.21,紅細胞葉酸水平與神經(jīng)管缺陷（NTD）危險的關(guān)系,紅細胞中葉酸濃度為906 nmol/

30、l是NTDs最低危險的閾值濃度,數(shù)據(jù)以幾何均數(shù) (95%可信區(qū)間)表示,安慰劑,,400µg/d 葉酸,,紅細胞葉酸水平 (nmol/L),周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,500,700,900,1100,1300,1500,0,4,8,12,16,20,24,,,,,,,,,,,,,,,紅細胞中葉酸水平的變化 (nmol/L),與安慰劑組相比,補充400µg/d 葉酸

31、紅細胞中葉酸水平的變化,每日補充葉酸400μg，在8-12周后紅細胞中葉酸平均濃度才能超過906nmol/L,,,,,,,,治療組,安慰劑組,篩選(Week –4),基線(0周),研究結(jié)束 (16周),,,隨機化,,,,,,,,,單中心、隨機、安慰劑對照、雙盲,研究設(shè)計,,主要紅細胞葉酸水平 (? 906 nmol/L),次要血漿葉酸 同型半胱氨酸維生素 B12維生素B2維生素B6鐵蛋白,,,主

32、要指標,育齡期婦女紅細胞葉酸水平達到906nnom/L以上所需的時間是達到NTDs最低危險的閾值濃度的時間,,數(shù)據(jù)以幾何均數(shù) (95%可信區(qū)間)表示,紅細胞葉酸水平 (nmol/L),與安慰劑組相比,補充800µg/d 葉酸紅細胞中葉酸水平的變化,每天補充葉酸800μg，4周時紅細胞葉酸可以達到906nmol/L以上水平,,906nmol/l,,數(shù)據(jù)以幾何均數(shù) (95%可信區(qū)間)表示,紅細胞葉酸水平 (nmol/L),補充不同

33、劑量葉酸, 紅細胞內(nèi)葉酸水平變化,每日補充葉酸800μg4周內(nèi)紅細胞葉酸濃度達到906nmol/L以上,每日補充葉酸400μg，4周時間無法達到,,906nmol/l,補充多種維生素是降低先天畸形發(fā)生風(fēng)險的最有效方案： 800µg/d葉酸是降低同型半胱氨酸水平的閾值劑量 紅細胞葉酸水平將在4周內(nèi)> 906 nmol/L 維生素B2, B6 和B12 也參與同型半胱氨酸的代謝其它維生素、礦物質(zhì)以及微量元素也有助于

34、優(yōu)化妊娠后果,,800微克葉酸－－有效降低NTDs所需葉酸的最佳劑量,,國內(nèi)外專家介紹:“圍孕期女性增補含生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片預(yù)防神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷”這一研究成果是目前世界上唯一的用安全、有效、簡單、經(jīng)濟的方法預(yù)防人類非常嚴重、發(fā)生率較高的出生缺陷疾病的有效措施，不僅可以全面改善圍孕期女性的營養(yǎng)狀況，而且可以保障新生兒的出生安全、健康.”,“愛樂維是全球唯一經(jīng)雙盲對照臨床證實能有效預(yù)防和降低神經(jīng)管畸形的初發(fā)達92％和其

35、他出生缺陷達47％”的孕產(chǎn)婦專用的復(fù)合維生素片,結(jié) 論,計劃懷孕和孕期婦女補充復(fù)合維生素片獲益良多,圍孕期每日補充含0.8mg生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片愛樂維能規(guī)范月經(jīng)周期,縮短受孕時間，提高育齡婦女受孕率5%,計劃懷孕婦女使用復(fù)合維生素片:,孕期婦女使用復(fù)合維生素片:,孕早期婦女:愛樂維有效預(yù)防和降低胎兒神經(jīng)管畸形的初發(fā)達92%及降低其他出生缺陷達47%愛樂維能顯著降低惡心、嘔吐和眩暈等早孕反應(yīng)孕中晚期婦女:能預(yù)防缺鐵性

36、貧血，減輕孕期并發(fā)癥顯著降低孕婦%(BMI<25kg/m2)子癇前期的發(fā)生達72%,哺乳期婦女補充復(fù)合維生素片獲益良多,哺乳期每日補充含0.8mg生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片愛樂維能有效填補妊娠及哺乳帶來的大量營養(yǎng)素丟失，改善乳母的營養(yǎng)狀況，有助于乳母產(chǎn)后迅速恢復(fù)哺乳期每日補充含0.8mg生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片愛樂維能增強母乳的質(zhì)和量哺乳期每日補充含0.8mg生理劑量葉酸的復(fù)合維生素片愛樂維有助于胎兒健康發(fā)育,哺乳期婦女使