抗凝藥物的認(rèn)識(shí)

1、抗凝藥物的認(rèn)識(shí),心內(nèi)八病房 石治宇,靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE），是繼急性冠脈綜合征和腦卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國(guó)，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬(wàn)，死亡病例數(shù)超過(guò)艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國(guó)死亡病例超過(guò)29.6萬(wàn)/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。,背景知識(shí),背景知識(shí),國(guó)際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為

2、降低住院患者死亡率最重要的策略之一。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）2004 年發(fā)布了第7 版《抗栓與溶栓治療循證指南》；中國(guó)也先后發(fā)布了“肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南”與“中國(guó)骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成預(yù)防專家建議”。,,,高凝狀態(tài),惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥,,血管壁損傷,創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化癥留

3、置導(dǎo)管,,循環(huán)淤滯,房顫左心室功能障礙活動(dòng)受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞,維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用,VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因素,IIa Ca2+

4、 VIII VIIIa III Plt------------------ PF3 Ca2+ IIa Xa

5、 V Va Ca2+,正常凝血過(guò)程（瀑布學(xué)說(shuō)）,PF3（磷脂）  凝血酶原(II) 凝血酶(IIa)

6、 纖維蛋白原(I) 可溶性纖維蛋白 穩(wěn)固性纖維蛋白,[內(nèi)源性途徑],膠原等帶負(fù)電荷表面,HMWK K,XII XIIa,[外源性途徑],組織損傷釋放,組織因子（III）,XI XIa,IIa、IXa XIIa、K,IX IXa,VIIa VII,XIIIXIIIa

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,參加因子：,X Xa,,,,,,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3,Ca2+,IIa,,,HMWK,,,,PK K,,,,,,,,各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn),小結(jié)一,1、凝血因子是參與血液凝固過(guò)程的各種生化物質(zhì)的總稱。2、凝血因子分為主要凝血因子

8、與凝血輔因子兩大類。3、主要凝血因子包括參與內(nèi)源途徑的凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅷ，外源途徑的Ⅶ、Ⅲ（組織因子 TF）、Ⅸ因子，共同途徑的Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ、ⅩⅢ因子，以及參與所有途經(jīng)的Ⅳ因子即Ca2+。4、輔助凝血因子包括Fitzgerald因子、Fletcher因子（激肽釋放酶原)，以及von-Willebrand 因子（血管性假血友病因子）。,小結(jié)二,1、大多數(shù)凝血因子是蛋白酶，同時(shí)也是酶的作用底物。2、啟動(dòng)因素激活某一個(gè)凝血因子后，凝血

9、因子便按順序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效應(yīng)反應(yīng)鏈。3、內(nèi)源性凝血途徑由血管受損內(nèi)膜下膠原纖維或玻璃其他帶負(fù)電荷的異物表面激活Ⅻ因子啟動(dòng)；外源性凝血途徑由損傷組織釋放的因子Ⅲ啟動(dòng)；共同凝血途徑從Ⅹa因子起始。,新的凝血機(jī)制觀點(diǎn),1、內(nèi)源性途徑與外源性途徑之間存在著功能的交叉，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ形成的復(fù)合物可直接激活Ⅸ因子，從而代替了Ⅺ和Ⅻa因子的功能。2、細(xì)胞的血液凝固模型研究表明：因子Ⅸa/Ⅷa激活Ⅹ因子的能力是TF/

10、Ⅶa的50 倍，因此，在TF介導(dǎo)的Ⅱa因子形成過(guò)程中，Ⅸ因子可能處于中樞地位。3、Ⅻ因子的裂解產(chǎn)物和Ⅸa因子也能激活外源性的因子Ⅶ。4、凝血酶除促進(jìn)纖維蛋白形成外，還通過(guò)激活血小板蛋白酶激活受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，激活血小板，促使血小板α顆粒釋放Ⅴ因子，還提供血小板因子3反應(yīng)表面，中和肝素，Ⅱa 還可激活Ⅴ、Ⅷ放大因子，激活Ⅺa因子，催化Ⅱ因子加速自身 Ⅱa因子形成等，因此，在新的凝血機(jī)制觀點(diǎn)中，PLT 與Ⅱa因子的作用地位得到加強(qiáng)。5

11、、Ⅻa 因子不參與生理、病理性血栓形成，但參與接觸性（異物）血栓形成。,凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)與凝血機(jī)制,小結(jié),內(nèi)源性凝血途徑：血液在試管內(nèi)的自然凝固、血管支架、人工心臟瓣膜、動(dòng)脈粥樣斑塊、體外循環(huán)，以及內(nèi)置導(dǎo)管引起的血栓形成。外源性凝血途徑：感染、內(nèi)毒素血癥、缺血缺氧等血管內(nèi)膜損傷，以及生理性止血過(guò)程。 活化部分凝血活酶時(shí)間試劑引起的是內(nèi)源性凝血途徑。 凝血酶原時(shí)間試劑引起的是外源性凝血途徑。 凝血酶時(shí)間試劑引起的是共同凝血

12、途徑。,抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，注射,VKAs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，口服,LMWHs: 多個(gè)作用靶點(diǎn)，皮下注射,直接凝血酶抑制劑: 單個(gè)靶點(diǎn)，口服和注射,間接X(jué)a因子抑制劑:雙靶點(diǎn)，注射,直接X(jué)a因子抑制劑單個(gè)靶點(diǎn)，口服,現(xiàn)在,DTIs, direct thrombin inhibitors,,,

13、,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接X(jué)a抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接X(jué)a抑制劑,2008,30年代普通肝素進(jìn)入臨床

14、應(yīng)用,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,,肝素抗凝機(jī)制,外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,,,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,組織因子,抗凝血酶III,內(nèi)源性凝血途徑,普通肝素是1916年由美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理系大學(xué)生McLean J發(fā)現(xiàn)的，1937年由加拿大Best C

15、 H 與Murray G首次應(yīng)用于臨床。,肝素,1、肝素平均相對(duì)分子質(zhì)量15000 ，對(duì)Ⅹa因子與IIa因子的作用強(qiáng)度比為1∶1。2、普通肝素可與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）分子中的賴氨酸殘基結(jié)合而改變其構(gòu)型，變構(gòu)后的 AT-Ⅲ可與凝血因子Ⅱａ、Ⅸａ、Ⅹa、Ⅺａ、Ⅻａ結(jié)合成復(fù)合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素對(duì)凝血的3個(gè)階段都有抑制作用。3、口服普通肝素在消化道內(nèi)不能吸收，靜脈注射可即刻發(fā)揮抗凝作用。普通肝素激活 PLT 作用較

16、強(qiáng)，能被血小板因子4（PF4 ）中和，需根據(jù)體重調(diào)整劑量。4、普通肝素的主要不良反應(yīng)是出血，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，還有骨質(zhì)疏松、嗜酸性粒細(xì)胞增多。,16,普通肝素并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接X(jué)a抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(X

17、a > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接X(jué)a抑制劑,2008,40年代華法林進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,華法林,1、華法林為維生素Ｋ拮抗劑，1939 年由 Link K P發(fā)現(xiàn)，1953年首次用于臨床。2、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝中首先合成為前體，無(wú)抗凝活性，這些凝血因子的氨基末端谷氨酸殘基需

18、在維生素Ｋ參與下羧基化，才具有抗凝生物活性。華法林可抑制此羧基化，從而發(fā)揮抗凝作用。3、口服后很快自腸道吸收，90％與血漿蛋白結(jié)合。在肝中被細(xì)胞色素P450酶系代謝，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合由尿和糞便排出。4、對(duì)于腦卒中等危險(xiǎn)患者的長(zhǎng)期應(yīng)用較為方便，但給藥方案復(fù)雜，停藥后抗凝效果還能持續(xù)多天，而且可與藥物、食物相互作用，產(chǎn)生不可預(yù)知的效應(yīng)。,華法林并非臨床的最佳選擇,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),

19、普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接X(jué)a抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接X(jué)a抑制劑,2008,80年代低分子肝素進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,低

20、分子質(zhì)量肝素,1、1976年Johnson 發(fā)現(xiàn)由普通肝素經(jīng)過(guò)解聚和分離所得（一般相對(duì)分子質(zhì)量低于7000 為低相對(duì)分子質(zhì)量肝素）。2、與AT-Ⅲ特異結(jié)合，而后抑制Ⅱa和Ⅹa因子的活性。肝素對(duì)凝血酶活性的抑制，需要其肽鏈上的五聚糖有足夠的長(zhǎng)度，較短的肽鏈不能催化此反應(yīng)，但仍能抑制Ⅹa因子，因此低相對(duì)分子質(zhì)量肝素對(duì)Ⅹa與Ⅱa因子的抑制作用強(qiáng)度不同。相對(duì)分子質(zhì)量越大，抗Ⅱa因子活性越強(qiáng)。3、皮下注射吸收完全，生物利用度高達(dá)90% ，半衰

21、期較長(zhǎng)，為 3 ～5 h，血小板減少癥發(fā)生率較低（約0.1%），PF4 中和作用弱，不良反應(yīng)小，一般不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。4、魚精蛋白可部分中和低相對(duì)分子質(zhì)量肝素。,肝素、低分子肝素抗IIa活性差異,藥物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin: 達(dá)肝素,6000,100：40,Nadroparin: 那

22、屈肝素,4500,100：28,Enoxaparin: 依諾肝素,4200,100：20,Fondparinux:磺達(dá)肝癸鈉,1725,100：0,,,,,,,,,,,,,,,,,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955–62,23,低分子肝素并非臨床的最佳選擇,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d

23、 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1),低分子量肝素抗凝機(jī)制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Cur

24、rent Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,使用低分子肝素出血反應(yīng),小結(jié)一,1、肝素需要持續(xù)檢測(cè)，有嚴(yán)重不良反應(yīng)，如出血、血栓形成、骨質(zhì)疏松、不能口服。2、低分子質(zhì)量肝素較安全，使用更方便，但不能口服，沒(méi)有解毒藥，不能用于腎衰病人。3、華法林治療窗窄，同其他藥物及食物相互作用，像普通肝素一樣也需要常規(guī)檢測(cè)。,臨床急需新型、口服抗凝藥物…,小結(jié)二,1、血液凝固的過(guò)程是一個(gè)級(jí)聯(lián)式的放大反應(yīng)

25、，理論上來(lái)講，多個(gè)凝血因子均可作為靶點(diǎn)，但由于級(jí)聯(lián)反應(yīng)的“交叉對(duì)話”因素，以及反應(yīng)“交叉點(diǎn)”Ⅹa因子、Ⅱa因子位于凝血共同途徑，目前研究較為廣泛，主要作用靶點(diǎn) 。2、全球較大規(guī)模公司1979—2010年以Ⅹa、Ⅱa因子這2兩個(gè)靶點(diǎn)為研發(fā)目標(biāo)的專利達(dá)數(shù)百個(gè)，其中百時(shí)美施貴寶、賽諾菲安萬(wàn)特、拜爾公司、禮來(lái)藥廠的Ⅹa因子抑制劑專利分別達(dá)170、60、40、30 個(gè)，輝瑞制藥、默克公司的Ⅱa因子抑制劑專利分別達(dá) 110 、90個(gè)。,理想抗凝藥

26、物的特點(diǎn),口服用藥方案簡(jiǎn)便，費(fèi)用低，療效可預(yù)測(cè)治療窗寬固定劑量抗凝作用能快速逆轉(zhuǎn)（可逆性）抗凝作用能快速逆轉(zhuǎn)（可逆性）與食物、藥物相互作用小,新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…,新型抗凝藥物的研發(fā),外源性凝血途徑,,,,,,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,,XIIa,VIIa,,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,組織因子,,內(nèi)源性凝血

27、途徑,Xa因子,1、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中占據(jù)共同途徑的起始位置，它可將II因子轉(zhuǎn)變?yōu)镮Ia因子，因此Ⅹa因子抑制劑是抗凝血藥開發(fā)中一個(gè)重要方向。2、Ⅹa因子抑制劑按是否依賴于AT-Ⅲ因子可分為間接與直接抑制劑。直接Ⅹa因子抑制劑直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血漿中游離的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶復(fù)合物結(jié)合的Ⅹa因子。3、激活凝血所需的Ⅹa因子濃度范圍要比凝血酶廣。因此，直接Ⅹa因子抑制劑比凝血酶抑制劑可能具有更為寬廣的治療窗

28、，而后者可降低對(duì)凝血功能監(jiān)測(cè)的需求，這正是該類藥物優(yōu)于華法林的一個(gè)原因。,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接X(jué)a抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法

29、林,1940s,Xa,口服直接X(jué)a抑制劑,2008,2002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,磺達(dá)肝癸鈉：間接X(jué)a因子抑制劑,磺達(dá)肝癸鈉,1、相對(duì)分子質(zhì)量為1728，是繼肝素及低相對(duì)分子質(zhì)量肝素后，由FDA批準(zhǔn)適用于多種動(dòng)靜脈血栓癥的治療與預(yù)防的藥物。2、屬人工合成的特異性活化Ⅹa因子抑制物，為Ⅹa因子間接抑制劑，機(jī)制為通過(guò)選擇性地與AT-Ⅲ因子結(jié)合，使AT-Ⅲ中和已激活的Ⅹa因子的作用增

30、強(qiáng)約300 倍，從而起到抑制Ⅲa因子生成的目的，對(duì)已生成的凝血酶無(wú)直接作用。3、皮下注射后吸收迅速且完全，生物利用度為100%。在治療劑量時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性；在更高濃度時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用出現(xiàn)“平臺(tái)效應(yīng)”，這可能與體內(nèi)AT-Ⅲ得到充分利用有關(guān)。4、不激活PLT ，也不能被PF4中和，無(wú)血小板減少癥發(fā)生。5、不需要根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量，也不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)。,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗

31、IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medici

32、ne. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,艾卓肝素（Idraparinux ）,1、為磺達(dá)肝素衍生物，第二代戊多糖，比磺達(dá)肝癸鈉負(fù)電荷更多。因此與抗凝血酶親和力更強(qiáng)。2、半衰期約80 h ，皮下注射，可每周 1 次。艾卓肝素抗凝活性可以預(yù)測(cè)，因此不需常規(guī)檢測(cè)。3、有研究顯示，2 904例DVT或PE病人給予艾卓肝素

33、2.5 mg ，每周1 次，連續(xù)3 個(gè)月或 6 個(gè)月，其對(duì) DVT的效果與華法林相當(dāng)。4、艾卓肝素生物素化衍生物 SSR12517E，也在進(jìn)行對(duì)PE治療作用的Ⅲ期臨床研究。,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接X(jué)a抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa >

34、; IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接X(jué)a抑制劑,2008,2008年利伐沙班進(jìn)入臨床,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,利伐沙班–直接X(jué)a抑制劑,利伐沙班Rivaroxaban,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纖維蛋白,纖維蛋白原,,,,,,,,,,,利伐沙班（Rivarox

35、aban）,拜耳與強(qiáng)生制藥研發(fā)公司研發(fā)，用于預(yù)防靜脈血栓的形成，目前在加拿大、芬蘭、德國(guó)、意大利、拉丁美洲、西班牙、中國(guó)上市，用于血栓栓塞預(yù)防與治療；作為急性冠脈綜合征、肺栓塞治療在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。,利伐沙班已于2008 年9、10月分別在加拿大、歐盟獲得上市，用于擇期髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患者VTE 的預(yù)防。在我國(guó)，利伐沙班也已于2009年3月31日獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的批準(zhǔn)用于擇期髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)成人患

36、者 VTE的預(yù)防。,利伐沙班,1、相對(duì)分子質(zhì)量為436 ，作為一種口服的特異性的Ⅹa因子抑制劑，能高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性地與Ⅹa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制游離和結(jié)合的Ⅹa因子以及凝血酶原活性。2、利伐沙班可以劑量依賴方式延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和凝血活酶時(shí)間。3、對(duì)血小板聚集無(wú)直接影響；但可劑量依賴性地抑制TF誘導(dǎo)的血小板聚集。4、不需要AT-Ⅲ參與，可直接拮抗游離和結(jié)合的Ⅹa因子。口服制劑，使用較為方便，更不需像肝素那樣定期去監(jiān)測(cè)凝血

37、活酶時(shí)間或像低相對(duì)分子質(zhì)量肝素去監(jiān)測(cè)Ⅹa因子。,阿哌沙班,2007年4月Bristol-Myers Squibb 與Pfizer 兩家公司達(dá)成協(xié)議，Pfizer 出資60% 達(dá)2.5 億美元與Bristol-Myers Squibb 共同研發(fā)阿哌沙班。 1、作為腦卒中治療藥，在亞洲、澳大利亞、加拿大、歐洲、南美、美國(guó)進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。 2、作為血栓形成治療藥，除上述國(guó)家與地區(qū)外，還在墨西哥、南非進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。

38、 3、作為急性冠脈綜合征的治療藥，目前在日本進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。另外還進(jìn)行 DVT與PE的臨床研究。,阿哌沙班,1、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：阿哌沙班與肝素或依諾肝素聯(lián)用，可明顯抑制血栓形成，增強(qiáng)其抗血栓效果，出血增加較少。2、健康受試者研究表明，阿哌沙班 50 mg（po，每日1 次）可使凝血活酶時(shí)間增加 1.2 倍，凝血酶原時(shí)間增加2.6倍，25 mg（po，每日1次，共 7d）可使凝血活酶時(shí)間增加1.2 倍，凝血酶原時(shí)間增加3.2倍。,

39、貝曲沙班,1、由默克與 Portola公司研發(fā)，作為腦卒中及血栓栓塞治療藥在美國(guó)加拿大進(jìn)行Ⅲ期臨床研究。2、與其他口服Ⅹa因子抑制劑比較，貝曲沙班有許多優(yōu)點(diǎn)半衰期為 19 h ，可每天給藥1 次，生物利用度47% ，血漿濃度穩(wěn)定，峰谷-底比值低，效應(yīng)平穩(wěn)，藥動(dòng)學(xué)特征與藥效效應(yīng)可以預(yù)測(cè)，不需要檢測(cè)與調(diào)整劑量。3、唯一腎排泄最少的藥物，主要以原型由膽汁排泄，可用于嚴(yán)重腎功能損害的病人。,其他Xa因子抑制劑...,1、LY51771

40、7 由禮來(lái)公司研發(fā)，主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成。2、YM150 由Astellas研發(fā)，用于預(yù)防房顫病人心房?jī)?nèi)的靜脈血栓形成與DVT。3、依度沙班 由Da chi Sankyo Ⅲ 公司研發(fā)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：依度沙班有增強(qiáng)噻氯匹定、組織型纖溶酶原激活劑的效果，提示與其他藥物合用可能對(duì)臨床有益。,Ⅱa 因子及抑制劑,1、Ⅱa因子是絲氨酸蛋白酶，是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵酶，可以將可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿睦w維

41、蛋白。2、還可激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ和Ⅻ，是抗凝血藥開發(fā)的重要靶點(diǎn)。3、Ⅱa因子具有多效作用。目前開發(fā)的主要為Ⅱa因子直接抑制劑。,內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖,凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,膠原,組織因子,,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,,,,,,,,ADP,TXA2,凝血瀑布,

42、,,血栓,,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,血小板聚集,,,,,凝血酶是凝血過(guò)程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,,,IIa因子在凝血機(jī)制中的作用,,,,,,,內(nèi)源性凝血途徑,外源性凝血途徑,,,,,XIa,,IXa,,Xa,,IIa,,VIIIa,,Va,,纖維蛋白原,,纖維蛋白,

43、,血小板激活,,,,激活,激活,激活,激活,激活,,VIIa,組織因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819–50832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,,,,,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,,,,,,,

44、,,,,,,,,,,ATIII + Xa,靜脈間接X(jué)a抑制劑,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa > IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接X(jué)a抑制劑,2008,Ⅱa 因子及抑制劑,,,,,,IIa,靜脈直接凝血酶抑制劑,1990s,,,2004年希美加群進(jìn)入臨床,90年代水蛭素

45、進(jìn)入臨床,水蛭素類,1、包括水蛭素、重組水蛭素及其改構(gòu)重組體。2、在消化道不吸收，可通過(guò)靜脈或皮下給藥，與凝血酶不可逆地緊密結(jié)合。3、目前被批準(zhǔn)應(yīng)用于血小板減少癥的預(yù)防和治療動(dòng)靜脈血栓、替代心肺旁路手術(shù)患者所應(yīng)用的肝素，也可用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征和關(guān)節(jié)置換術(shù)后有高度血栓危險(xiǎn)者。4、經(jīng)腎臟排泄，腎功能低下者要慎用。,比伐盧定,1、由Medicines公司研發(fā)，2000年12月15日FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市，用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)患者。

46、2、比伐盧定為注射劑，抗凝成分是水蛭素衍生物，相對(duì)分子質(zhì)量2180。比伐盧定與凝血酶的結(jié)合是可逆的，靜脈用藥 15～20 min后出現(xiàn)濃度高峰，半衰期為25min ?？杀粌?nèi)生肽與肝臟降解，故肝功能低下者應(yīng)用較安全。,水蛭素改構(gòu)重組體,又稱水蛭素融合蛋白，為小分子蛋白，在體內(nèi)代謝快，半衰期短。對(duì)水蛭素的改構(gòu)重組主要側(cè)重3個(gè)方面：1 ）延長(zhǎng)半衰期。2 ）具有抗凝、溶栓雙功能。3 ）增加血栓靶向性，抗凝活性可僅局限于血栓局部?？砂l(fā)揮

47、更高溶栓效率和降低出血不良反應(yīng)。,阿加曲班（Argatroban）,1、合成的左型精氨酸（L-arginine ）衍生物，是可逆的凝血酶直接抑制劑，2、可以同時(shí)抑制游離的以及與凝血塊結(jié)合的凝血酶，還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。3、通過(guò)靜脈注射，血漿半衰期為 30～45 min ，需根據(jù)凝血活酶時(shí)間測(cè)定值（維持在正常值的 1.5～2.5倍）進(jìn)行用藥劑量調(diào)整。4、阿加曲班通過(guò)肝臟清除，嚴(yán)重肝功能受損患者禁用此藥。阿加曲班適用于

48、嚴(yán)重腎功能不全和出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥患者。,希美拉加群,1、第一個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用的口服直接凝血酶抑制劑，該藥由于無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)以及劑量調(diào)整，因此比現(xiàn)存的口服抗凝藥物（如維生素K拮抗劑）具有明顯的優(yōu)勢(shì)。2、在預(yù)防和治療VTE的臨床試驗(yàn)中，希美拉加群的療效優(yōu)于或等同于華法林。3、但在安全性評(píng)估時(shí)有6％的患者存在肝毒性，因此該藥于2006 年被停止使用。,美拉加群（Melagatran）,1、一種類似纖維蛋白肽A的二肽，能與凝血酶活

49、化位點(diǎn)結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用。2、其口服生物利用率低，必須經(jīng)皮下注射。希美拉加群能在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為美拉加群。3、約 80% 的美拉加群經(jīng)由腎臟消除。4、很少存在與其他食物或藥物的交叉反應(yīng)，所以勿需進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。,希美拉加群與美拉加群的結(jié)構(gòu),達(dá)比加群酯（Dabigatran etexilate）,1、系達(dá)比加群（Dabigatran) 的前體藥物一種口服直接凝血酶抑制劑。2、達(dá)比加群血漿半衰期為14～17 h ，主要經(jīng)由腎臟消除。它是

50、第二個(gè)口服直接凝血酶抑制劑，3、于2008 年3 月在歐盟批準(zhǔn)上市，用于擇期全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者VTE 的一級(jí)預(yù)防。,Ⅱ因子受體阻斷劑,1、Ⅱa因子可以通過(guò)細(xì)胞表面的凝血酶受體激活多種類型細(xì)胞，如血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等。2、凝血酶通過(guò)蛋白酶活化受體-1 （PAR-1 ）介導(dǎo)的血小板激活在血栓形成中的地位較為重要，Ⅱa因子受體抑制劑通過(guò)PA R-1 受體抑制 PLT 活化，是其抗凝作用的主要機(jī)制。3、凝血酶受體拮

51、抗劑 SCH 602539、SCH 530348目前處于臨床前階段。,TF/Ⅶa 復(fù)合物及抑制劑,TF是細(xì)胞因子超家族的一個(gè)成員，存在于脈管系統(tǒng)外的某些細(xì)胞表面上。當(dāng)血管損傷后，TF可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子高特異性、高親和性結(jié)合，并進(jìn)一步激活凝血酶。Ⅶa因子是一種弱絲氨酸蛋白酶，但在和TF結(jié)合后其酶活性可以增強(qiáng)100 萬(wàn)倍。一旦 TF/Ⅶa復(fù)合物形成，可以通過(guò)內(nèi)源、外源2 種途徑觸發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。因此，TF/Ⅶa復(fù)合物成為抗

52、凝藥物研發(fā)的靶標(biāo)。,替法可近（TFPI）,內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的生理性TF通路抑制劑，可以預(yù)防血栓形成。目前已經(jīng)開發(fā)了基因重組的TFPI（rTFPI) ，在動(dòng)物模型上顯示出預(yù)防急性血管內(nèi)血栓形成的能力。在肝素或阿斯匹林存在下，其活性更強(qiáng)；與凝血酶直接抑制劑不同，rTFPI 并不引起出血時(shí)間的延長(zhǎng)。,其他抗凝藥物,1、Ⅸa 因子及抑制劑：SB249417 是由 Glaxo-Smith-Kline 研發(fā)的單克隆抗體，可與Ⅸ因子的Gla

53、區(qū)域結(jié)合抑制其活性。TransTech Pharma 研發(fā)的TTP889，是口服直接Ⅸa因子抑制劑。2、Ⅴ、Ⅷ因子及抑制劑：PTX003 為β肽酶，由美國(guó) University of Minnesota發(fā)明，PepTx 獲得專利。PTX003 通過(guò)調(diào)節(jié)PF4 與血栓調(diào)節(jié)蛋白相互作用，刺激凝血酶介導(dǎo)的蛋白C 產(chǎn)生與活化而產(chǎn)生抗凝作用。目前正處于臨床前研發(fā)階段。,Xa因子抑制劑VS IIa因子抑制劑,目前最有優(yōu)勢(shì)的靶點(diǎn)為Ⅹ因子與Ⅱ因子，這

54、兩個(gè)靶點(diǎn)比較哪一個(gè)更占據(jù)優(yōu)勢(shì)，一直是研究者關(guān)心的問(wèn)題。Ⅹ因子是共同通路第一個(gè)蛋白酶，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，Ⅹ因子抑制劑較Ⅱ因子抑制劑出血不良反應(yīng)小，同時(shí)Ⅹ因子在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)外的作用比Ⅱ因子小得多，但是Ⅹ因子抑制僅防止Ⅱ因子新的生成，對(duì)于已經(jīng)形成的Ⅱ因子無(wú)作用；凝血酶直接抑制劑也有優(yōu)點(diǎn)，作用比較迅速，對(duì)已生成的Ⅱ因子也有效，尤其對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)血栓形成患者（如房顫患者），一般認(rèn)為其體內(nèi)Ⅱ因子水平較高，應(yīng)用凝血酶直接抑制劑可以使該類病人及時(shí)得以治療。