狼瘡性腎炎的診斷和治療黃清明

1、狼瘡性腎炎的診斷和治療,廣東省中醫(yī)院兒科黃清明,狼瘡性腎炎診治中的一些問題,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)狼瘡性腎炎臨床分型狼瘡性腎炎病理分型狼瘡性腎炎臨床活動指標(biāo)狼瘡性腎炎病理指標(biāo)狼瘡性腎炎臨床與病理的關(guān)系狼瘡性腎炎患兒住院需要完成的臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)狼瘡性腎炎的腎活檢指針,狼瘡性腎炎診治中的一些問題,狼瘡性腎炎的分型治療狼瘡性腎炎的激素治療及減量方案免疫抑制劑的選擇指針及反指針狼瘡性腎炎免疫抑制劑的

2、療程問題狼瘡性腎炎其他輔助治療的選擇狼瘡性腎炎中藥的分型及分期治療狼瘡性腎炎的隨訪方案,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn),狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),狼瘡患者有下列任一項(xiàng)腎受累表現(xiàn)者即可診斷為狼瘡性腎炎:1. 尿蛋白定量>0 、5ｇ/24ｈ或>4ｍｇ/(ｋｇ·ｈ)。2.  尿ＲＢＣ>5個/ＨＰＦ(離心尿)。3. 腎功能異常[包括腎小球和(或)腎小管功能]。 4．腎活檢異常。,狼瘡性腎炎的

3、臨床分型,孤立性血尿和(或)蛋白尿型 急性腎炎型 腎病綜合征型 急進(jìn)性腎炎型 慢性腎炎型 腎小管間質(zhì)損害型 亞臨床型,狼瘡性腎炎的病理分型,病理分型參照ＩＳＫＤＣ標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ型:正常腎小球:ａ 光鏡、免疫熒光和電鏡均正常;ｂ 光鏡正常,免疫熒光和(或)電鏡有少量沉積物。Ⅱ型:單純系膜病:ａ 系膜區(qū)增寬和(或)輕度細(xì)胞增多;ｂ 系膜細(xì)胞明顯增生。Ⅲ型:局灶節(jié)段增生性腎小球腎炎:

4、ａ 活動性壞死性病變;ｂ 活動性和硬化性病變;ｃ 硬化性病變。,狼瘡性腎炎的病理分型,Ⅳ型:彌漫增生性腎小球腎炎:ａ 不伴節(jié)段性壞死性病變;ｂ 伴節(jié)段性壞死性病變;ｃ 伴節(jié)段性活動性和硬化性病變;ｄ 伴硬化性病變。Ⅴ型:彌漫膜性腎小球腎炎:ａ 單純膜性腎小球腎炎;ｂ 伴Ⅱ型病變(ａ或ｂ);ｃ 伴Ⅲ型病變(ａ、ｂ或ｃ);ｄ 伴Ⅳ型病變(ａ、ｂ、ｃ或ｄ)。Ⅵ型:進(jìn)行性硬化性腎小球腎炎。,狼瘡性腎炎臨床活動指標(biāo),,,狼瘡性腎炎臨床活動指標(biāo)

5、,說明：將7～10分定為重度活動，3～6分定為中度活動，1～3分定為輕度活動，1分以下為病情穩(wěn)定或活動靜止期(分值重疊或空隔者從權(quán)，可酌情上靠或下靠),狼瘡性腎炎的病理指標(biāo),,LGN病理指數(shù)和慢性指數(shù)項(xiàng)目 活動指數(shù) 慢性指數(shù) 腎小球病變 1．細(xì)胞增生 1．腎小球硬化 2．纖維素樣壞死或核碎裂

6、 2．纖維性新月體 3．細(xì)胞性新月體 4．透明血栓．鐵絲圈 5．炎細(xì)胞浸潤 腎小管間質(zhì)病變 1．單核細(xì)胞浸潤 1．間質(zhì)纖維化 2．腎小管萎縮,,,上述各項(xiàng)每項(xiàng)評分0—3分，纖維素樣壞死和細(xì)胞性新月體雙倍計分，活動指數(shù)最高24分．慢性指數(shù)最高l2分。 活動性指數(shù)升高是積極

7、給予激素、免疫抑制藥治療的重要指征。慢性指數(shù)則與晚期腎臟病的程度呈正相關(guān)?；顒有灾笖?shù)輕至中度升高提示病情有可逆性，積極治療后腎功能可好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定；活動性指數(shù)和慢性指數(shù)均中度升高仍是積極治療的強(qiáng)烈指征；活動性指數(shù)重度升高應(yīng)積極治療，但它反映腎臟結(jié)構(gòu)有嚴(yán)重的活動性破壞，?？蓪?dǎo)致瘢痕形成。,狼瘡性腎炎臨床與病理的關(guān)系,,,狼瘡性腎炎患兒住院需要完成的臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),腎臟：血壓、腎功能、腎臟B超；尿蛋白、尿沉渣鏡檢(RBC，WBC，管型)、尿蛋

8、白電泳、小管功能。腎外：體溫、皮膚及關(guān)節(jié)、漿膜、肺、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及心臟損傷，月經(jīng)情況等。 狼瘡活動性評分SLE．DAI。,狼瘡性腎炎患兒住院需要完成的臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),血液檢查：血常規(guī)、肝功能、血清球蛋白及Ig、自身抗體[ANA，A．dsDNA，抗．sM，多肽抗體譜，抗心磷脂抗體，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)，抗血管內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)]、血清補(bǔ)體(c3，C4，CH5o)、冷球蛋白、外周血CD4，CDsT淋巴細(xì)胞、

9、CRP、ESR等。,狼瘡性腎炎的腎活檢指針,① 尿蛋白≥1．0 g／24 h；②血清肌酐水平>98 mol／L(女性)或≥l15mol／L(男性)； ③ 在適當(dāng)治療下腎功能仍呈進(jìn)行性減退。,狼瘡性腎炎的分型治療,,根據(jù)臨床分型治療,1．一般臨床表現(xiàn)為孤立性血尿和(或)蛋白尿者,可參照病理Ⅱ型或Ⅲ型輕度給予治療。2．一般臨床表現(xiàn)為急性腎炎、腎病綜合征者,可參照病理Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型治療。 3．臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎首先給予

10、甲基強(qiáng)的松龍沖擊,而后參照病理Ⅳ型治療。,根據(jù)病理分型治療,Ⅰ型、Ⅱ型:按系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常規(guī)治療;當(dāng)尿蛋白>1ｇ/ｄ時,給予潑尼松治療,并按臨床活動程度調(diào)整劑量和療程。,根據(jù)病理分型治療,Ⅲ型、Ⅳ型:潑尼松+免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。潑尼松:1.5～2ｍｇ/(ｋｇ·ｄ),6～8周,根據(jù)治療反應(yīng)緩慢減量(盡可能變?yōu)楦羧?,至相當(dāng)于10～15ｍｇ/ｄ或20～30ｍｇ,ｑoｄ時維持至少2年。初發(fā)時或疾病暴發(fā)時給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊1

11、5～30ｍｇ/(ｋｇ·ｄ),3ｄ為1療程,根據(jù)病情可間隔3～5ｄ重復(fù)1～3療程。,根據(jù)病理分型治療,【附】　免疫抑制劑:ＣＴＸ靜脈沖擊有2種方法可選擇:(1)750ｍｇ/(ｍ2·次),每月1次,共6次;繼之為每2～3個月1次,至完全緩解1年,但不超過3年。(2)8～12ｍｇ/(ｋｇ·ｄ),每2周連用2ｄ,總劑量達(dá)到150ｍｇ/ｋｇ時逐漸減為每3個月連用2ｄ,至完全緩解,再鞏固1年,此期間每半年連用2ｄ。無沖

12、擊條件者亦可給予口服ＣＴＸ或其他免疫抑制劑(如:環(huán)孢菌素Ａ、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等)。,根據(jù)病理分型治療,Ⅴ型:潑尼松1～1.5ｍｇ/(ｋｇ·ｄ),逐漸減量至10ｍｇ/ｄ,維持1～2年。增生明顯者按病理Ⅲ型、Ⅳ型治療。 Ⅵ型:具有明顯腎功能不全者,予以腎替代治療;如果同時伴有活動性病變,仍應(yīng)給予潑尼松和免疫抑制劑治療。,狼瘡性腎炎的激素治療及減量方案,激素的劑量問題：（成人） 小劑量：10-20mg/d；

13、 中劑量：20-40mg/d； 大劑量：40-90mg/d,狼瘡性腎炎的激素治療及減量方案,大劑量激素應(yīng)用的指征有:①大量蛋白尿或進(jìn)行性腎功能低下;②血清抗ＤＮＡ抗體及免疫復(fù)合物增高;③低補(bǔ)體血癥; ④腎活檢病理改變?yōu)閺浡鲋承汀?中劑量激素應(yīng)用的指征：合并應(yīng)用免疫 抑制劑,狼瘡性腎炎的激素治療及減量方案,激素減量方案：（成人標(biāo)準(zhǔn)激素方案） 開始治療階段予潑尼松每日1 mg／kg一1．5 mg／kg，每日

14、晨頓服，8周后開始減量，每周減原用量的10％ ，至小劑量(每日0．5 mg／kg)改隔日早晨頓服，視情況維持一段時間后，繼續(xù)減量至維持量(隔日早晨0.4 mg／kg)。,免疫抑制劑（細(xì)胞毒藥物）的選擇指針及反指針,,甲基強(qiáng)的松龍,指針：(a)臨床類型為RPGN、急性腎炎綜合征(尤其有肉眼血尿)；(b)腎活檢顯示腎小球有大量細(xì)胞浸潤及免疫復(fù)合物沉積、伴細(xì)胞性新月體、袢壞死；(c)嚴(yán)重狼瘡性血細(xì)胞減少、心肌炎、心包炎、狼瘡性肺炎、肺出血(需

15、排除感染)、狼瘡性腦病、狼瘡危象及嚴(yán)重皮損。反指針：高血壓、少尿、感染、股骨頭壞死等,CTX,指針：①活動性l N，腎功能有下降傾向者；② 腎組織有活動性病變；③大量激素治療，LN仍繼續(xù)進(jìn)展者，或激索耐藥或依賴，或激素副反應(yīng)嚴(yán)重或禁忌應(yīng)用者。 反指針：感染（近兩周內(nèi)）、WBC<3 000， CD4 T細(xì)胞<200／微升、肝酶升高、CTX過敏等。,MP與CTX雙沖擊,指針： (a)活動性IV a、IV b，臨床表現(xiàn)為R

16、PGN、急性腎炎綜合征；腎活檢腎小球大量細(xì)胞浸潤及免疫復(fù)合物沉積，尤其伴細(xì)胞性新月體者；(b)伴有嚴(yán)重狼瘡性血小板減少、狼瘡性腦病、狼瘡性肺炎或心肌炎等。IV c，IV d型病例不適合大劑量CTX。反指針：感染、WBC<3 000， CD4 T細(xì)胞<200／微升、肝酶升高。,MMF,指針：（a）所有活動性Ⅳ型LN尤其Ⅳb、Ⅳc及Ⅳd；(b)合并糖尿病、股骨頭壞死和肝功能損害等不適合激素及其他細(xì)胞毒藥物者；(c)已經(jīng)使用其他

17、治療無效或反復(fù)發(fā)作者。（d）用其他治療無效或反復(fù)發(fā)作者。,MMF,誘導(dǎo)期用藥方案 MMF用法：起始治療劑量2．0 g／d連續(xù)應(yīng)用6 mo后減量至1．5 g／d，6～12mo后減至1．0 g／d，再應(yīng)用6～12 mo。注意：在WBC大于3 000或外周血CD4 T細(xì)胞>200／微升、無感染時才可開始MMF治療。 以下情況可以調(diào)整MMF劑量：(a)體重<50Kg者，起始劑量可為1．5g／d；(b)治療初期有嚴(yán)重消化道癥狀者劑

18、量可減半，待癥狀減輕后逐漸加至治療劑量；(C)治療過程中出現(xiàn)WBC<3 000 ，或外周血CD4細(xì)胞 < 200個／ta，劑量減半；如WBC<2 000／Ⅱm3，暫停MMF；(d)并發(fā)感染如肺炎，MMF減至0．5／d或暫停，激素同時減量，待感染完全控制后1周加至原劑量。,免疫抑制劑的療程問題,各免疫抑制劑療程已表述如上。CTX及MMF后治療的問題：硫唑嘌呤維持1-2年，(每日2mg／kg一2．5 mg／kg)硫唑嘌呤

19、的不良反應(yīng)少見，甚至有報道在妊娠期應(yīng)用也安全。,其他輔助治療的選擇,丙種球蛋白應(yīng)用對某些重癥狼瘡腎炎患者， 體質(zhì)極度衰弱、肝功能差、白細(xì)胞減少、血小板低下，忌用環(huán)磷酰胺及激素者，并發(fā)全身性嚴(yán)重感染者， SI E合并妊娠且出現(xiàn)抗磷脂抗體綜合征者，是一種強(qiáng)有力的輔助治療措施。用法：0.4g/kg.d,連用2-5天為一療程，下月可重復(fù)。,其他輔助治療的選擇,血漿置換與免疫吸附法 對危害生命的SLE， 暴發(fā)型狼瘡， 急進(jìn)性狼瘡腎炎，迅速發(fā)

20、展的腎病綜合征， 高度免疫活動者， 常規(guī)治療無效者， 對激素或免疫抑制藥治療無效或有應(yīng)用禁忌證者可考慮應(yīng)用。 抗凝問題,狼瘡性腎炎的隨訪方案,患者需定期門診隨訪，在最初6個月內(nèi)每月復(fù)診一次，此后根據(jù)病情每1～3個月隨訪一次。在門診隨訪期間需定期監(jiān)測以下臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評估療效和副作用,,霉酚酸酯 （MMF）,藥代動力學(xué)：ＭＭＦ是于1896年自青霉屬分離的具有免疫抑制作用的的抗生素,1998年在美國批準(zhǔn)上市,主要用于器官移植抗排

21、斥治療是一新型免疫抑制劑,可用于自身免疫性腎臟疾病的治療。ＭＭＦ口服后肝臟酯酶的作用下迅速被水解為有免疫抑制活性的霉酚酸(ＭＰＡ),口服平均生物利用度達(dá)94%,吸收完全,個體差異小,無需監(jiān)測血中濃度,主要通過腎臟排泄。腎中87%以無活性的酚化葡萄糖苷糖(ＭＰＡＧ)形式排出,而ＭＰＡ僅<1%。腎功能減退患者無需調(diào)整劑量。,霉酚酸酯 （MMF）,作用機(jī)制： ＭＰＡ具有獨(dú)特的免疫抑制作用,其作用機(jī)制是非競爭性(作用于輔因子部位,而非活化

22、部位)可逆性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶,即可逆性抑制鳥嘌呤核苷酸合成的經(jīng)典途徑,對補(bǔ)救途徑無影響。由于Ｔ和Ｂ淋巴細(xì)胞鳥嘌呤核苷酸的合成高度依賴經(jīng)典途徑,其它細(xì)胞還具有補(bǔ)救途徑,因而服用ＭＭＦ僅Ｔ、Ｂ淋巴細(xì)胞的ＤＮＡ和ＲＮＡ合成受抑制,由于抗原激活淋巴細(xì)胞時嘌呤合成完全依賴經(jīng)典途徑,因此,增生活躍的淋巴細(xì)胞受抑制更為顯著。,霉酚酸酯 （MMF）,（續(xù)）ＭＭＦ對ＬＮ病理方面：ＭＭＦ對它可阻斷細(xì)胞表面粘附因子形成,抑制動脈平滑肌細(xì)胞、纖維細(xì)胞、

23、內(nèi)皮細(xì)胞的增生和腎組織內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤等。 ＭＭＦ對ＬＮ體液免疫和細(xì)胞免疫的影響：ＭＭＦ抑制ＬＮ者抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物形成,對ＡＮＡ、ｄｓＤＮＡ及補(bǔ)體Ｃ3、冷球蛋白都有強(qiáng)烈抑制作用,能迅速抑制ＳＬＥ活動,使腎組織內(nèi)的免疫復(fù)合物沉積顯著減少,同時ＭＭＦ還對功能亢進(jìn)的Ｔ細(xì)胞有更強(qiáng)的抑制反應(yīng),使Ｔ細(xì)胞亞群恢復(fù)正常狀態(tài)。,霉酚酸酯 （MMF）,優(yōu)勢：它無明顯肝腎毒性和骨髓抑制,無高血壓、骨質(zhì)疏松、性腺抑制等副反應(yīng),感染發(fā)生率低,無明顯近期并發(fā)癥。