拜唐蘋產(chǎn)品知識學習

1、拜唐蘋產(chǎn)品知識學習,目錄,糖尿病®概述、分類、發(fā)病機制及診斷拜唐蘋®歷史、作用機制、說明書信息拜唐蘋®參與的相關試驗現(xiàn)有的口服降糖藥物拜唐蘋®其他降糖藥物聯(lián)合應用,,糖尿病概述、分類、發(fā)病機制及診斷,糖尿病概述,糖尿病定義：是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝紊亂。高血糖是胰島素分泌的缺陷或/和其生物效應降低（胰島素抵抗）所致慢性高血糖將導致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的

2、長期損傷、功能缺陷和衰竭顯著高血糖的癥狀多尿多飲多食體重減輕,胰島素,糖,糖尿病的分類,1型糖尿病由于β細胞破壞，常導致胰島素絕對缺乏自身免疫性（免疫介導糖尿?。┨匕l(fā)性糖尿?。ㄔ蛭疵鞔_）2型糖尿病以胰島素抵抗為，主伴有胰島素相對缺乏以胰島素分泌缺陷為主伴有胰島素抵抗（主要致病機制）妊娠糖尿?。℅DM）懷孕前并無糖尿病病史，妊娠時發(fā)現(xiàn)或者發(fā)生的糖尿病懷孕前已有糖尿病史者，稱為糖尿病合并妊娠 其他特殊類型的糖

3、尿病胰島β細胞功能基因異常、胰島素作用基因異常胰腺外分泌疾病所致繼發(fā)性糖尿病、藥物和化學制劑誘導的糖尿病內(nèi)分泌疾病、感染非常見型免疫介導性糖尿病、其他伴有糖尿病的遺傳綜合征　……,病因和發(fā)病機制,糖尿病的病因尚未完全闡明目前公認糖尿病不是唯一病因所致的單一疾病，而是復合病因的綜合癥，與遺傳、環(huán)境因素等有關大部分病例為多基因遺傳病,?,?,?,2型糖尿病病理生理認識：2008 ADA Banting Lecture,Than

4、ks to Dr. Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture,Insulin/促泌劑/GLP-1,Met/TZD,SGLT-2,TZD,GLP-1,GLP-1/DPP-4,GLP-1,Met/TZD,2型糖尿病自然病程：早期以餐后血糖升高為主,Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota,肥胖

5、 糖尿病診斷 未控制的高血糖,,糖代謝異常始于餐后血糖升高,,,15141312111098765,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

6、24,早餐,‘黎明’時期,A1C(%),,葡萄糖水平 (mmol/L),午夜后,早餐后,,,小時,(N=130),0.7,4.4,8.4,10.0,11.5,病程(年),糖尿病自然病程，最早表現(xiàn)為以餐后血糖升高，然后空腹血糖隨之升高,,慢性高血糖,早期/晚期胰島素分泌障礙,靶組織胰島素抵抗(肝臟, 肌肉等),餐后血糖快速、過度升高,,,,,,,Hanefeld M et al. Diabu. Stoffw. 1999,,,,餐后

7、高血糖、胰島素抵抗和分泌障礙的惡性循環(huán),2型糖尿病的診斷,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998,Combined Hyperglycemia,,,拜唐蘋®歷史、作用機制、說明書信息,拜唐蘋&

8、#174; Glucobay®,拜唐蘋®歷史：1977年，拜耳公司從猶他移動放線菌的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了近似低聚糖(寡糖)的抑葡糖苷酶1990年，α-葡萄糖苷酶抑制劑在德國上市，商品名Glucobay1994年，阿卡波糖在歐美國家上市。1995年5月26日，進入中國市場，商品名拜糖平/拜唐蘋® 。拜唐蘋®開啟了糖尿病餐后血糖治療的時代,糖（碳水化合物）,糖主要能源物質(zhì)機體的組成成分之一糖

9、的分類單糖：能再水解為更簡單形式的糖類，如葡萄糖、果糖雙糖：指經(jīng)過水解后可產(chǎn)生二分子相同或不同單糖者，如麥芽糖、蔗糖、乳糖多糖：經(jīng)水解后可產(chǎn)生至少6分子單糖者，如淀粉、糖原、纖維素寡糖：又稱低聚糖，一般指2-10個單糖單位以糖苷鍵相連形成的糖分子糖的吸收葡萄糖單體構成的一個長鏈，各單糖G彼此通過a鍵相連接：G – α – G – α – G – α – G……消化過程就是把這個長鏈打開使其成為一個個單糖的過程,淀粉的消化吸收

10、,淀粉的消化吸收可分為三步進行 口腔：唾液淀粉酶；產(chǎn)生少量的糊精、麥芽糖及葡萄糖 淀粉在胃中不被消化，胃中不存在淀粉酶十二指腸：胰淀粉酶、腸淀粉酶；糊精和麥芽糖 小腸粘膜上皮細胞：糊精及麥芽糖接觸到腸粘膜上皮細胞刷狀緣時，立即分解成為單糖 小腸絨毛上的多種α-葡萄糖苷酶： 葡萄糖淀粉酶、麥芽糖酶、蔗糖酶、異構麥芽糖酶等,餐后高血糖的形成,食物中的絕大部分碳水化合物，如淀粉為復合糖淀粉先后經(jīng)唾液及胰液

11、α-淀粉酶的作用分解為寡糖寡糖在小腸上皮細胞刷狀緣處被α-糖苷酶分解為葡萄糖，之后被吸收，這時便導致了餐后的血糖高峰糖尿病患者餐后早期時相的胰島素分泌缺陷，不能有效地抑制此時肝糖原輸出，造成餐后血糖高峰更為顯著,拜唐蘋®抑制糖的分解延緩糖的吸收,拜唐蘋®延緩碳水化合物吸收,拜唐蘋®延緩碳水化合物的吸收,拜唐蘋®說明書,藥品名稱通用名稱：阿卡波糖片商品名稱：拜唐蘋® 成分阿卡波

12、糖用法用量用餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用一般推薦劑量為：起始50mg tid，以后逐漸增加至100mg tid，個別情況可增加至200mg tid孕婦及哺乳期婦女用藥缺乏在妊娠婦女中使用的臨床資料，妊娠期婦女不得使用尚不能排除乳汁中的阿卡波糖對嬰兒的影響，原則上建議哺乳期婦女不使用兒童用藥不應用于18歲以下的患者,拜唐蘋®藥代藥動及適應癥禁忌癥,藥代動力學特點生物利用度僅為1％-2％。由于阿卡波

13、糖只作用在腸道，所以在體內(nèi)的利用度極低低生物利用度與治療效果無關所以對肝、腎影響小，無全身嚴重不良反應發(fā)生輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少適應癥 配合飲食控制，用于：2型糖尿病降低糖耐量低減著的餐后血糖禁忌癥對阿卡波糖和/或非活性成分過敏者有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂患者禁用患有由于腸脹氣而可能惡化的疾患（如Romeheld綜合征、嚴重的疝氣、腸梗阻和

14、腸潰瘍）的病人禁用嚴重腎功能損害（肌酐清除率<25ml/分鐘）的患者禁用,,拜唐蘋®參與的相關試驗,拜唐蘋®相關研究介紹,糖尿病領域相關研究英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）拜唐蘋干預糖尿病患者心血管事件的薈萃分析（MeRIA7）IGT領域相關研究預防2型糖尿病研究（STOP-NIDDM）中國六中心研究療效相關研究拜唐蘋®上市后5年臨床研究新診斷2型糖尿病患者二甲雙胍與拜唐蘋頭對頭研

15、究（March）正在進行的研究阿卡波糖心血管評估試驗（ACE）,英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）,United Kingdom Prospective Diabetes Study,1977年啟動，1998年發(fā)表最后報道，治療的平均時間是11年，耗資386萬美元來自英國的23個糖尿病中心4209例病人,觀察強化血糖治療（FBG<6.0mmol/L，HbA1c<7.0%）是否能減少皇者病死率和改善生活質(zhì)量嚴格控制血

16、壓（<150/85可否能較少并發(fā)癥的危險性）比較不同降糖、降壓治療的特殊優(yōu)缺點,UKPDS的主要結論,UKPDS是目前唯一對2型糖尿病及其并發(fā)癥及生活質(zhì)量所進行的一項全面長期的多中心的隨機研究本研究肯定了2性糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)病率高強化血糖和嚴格血壓控制能減少2型糖尿病并發(fā)癥的危險性隨著病程延長，多種藥物聯(lián)合治療常常是必需的從成本效益的角度分析，強化并嚴格控制血糖和血壓，是經(jīng)濟節(jié)省的,啟示對于新診斷的2型糖尿病患者

17、，接受藥物進行強化治療，不但能夠降低微血管并發(fā)癥的風險，也能降低長期大血管事件及死亡的風險。應及早進行降糖治療,UKPDS研究：2型糖尿病治療的經(jīng)驗,單一藥物長程治療的效果（磺酰脲類、胰島素、二甲雙胍類）第1年效果最佳，F(xiàn)PG，HbA1c下降顯著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回復到開始治療前水平第6年，22%二甲雙胍組患者和33%磺酰脲類組患者換用胰島素,Holman RR et al. UKPDS Study. Dia

18、betes Care 1999; 22:966-964,WHY？,原因1：抗糖尿病藥物繼發(fā)性失效,繼發(fā)性失效率磺酰脲類每年約10 %二甲雙胍類每年約10 %,Holman RR et al. UKPDS Study. Diabetes Care 1999; 22:966-964,原因2：餐后血糖未得到良好控制,Holman RR et al. UKPDS Study. Diabetes Care 1999; 22:966-964,,

19、,,,,,,,HbA1C,FBG,,,,,,餐后血糖未得到良好控制,治療前基線 HbA1c7%,0,3,9,年,,,6,UKPDS中的拜唐蘋®,餐后血糖升高是糖尿病并發(fā)癥的重要危險因素UKPDS的1946例2型DM患者，原有治療藥物不變，加用拜唐蘋® ，50mgQd-50mgTid-100mgTid,拜唐蘋®入選的必然性及重要性 HbA1C 下降0.5%，低血糖發(fā)生頻率減少，體重改變不大 拜

20、唐蘋®可成功于其他藥物聯(lián)合應用,UKPDS研究加入拜唐蘋® ，HbA1c與基線差值,,,,,,,,,第一年 第二年 第三年,-0.5,-0.6,-0.5,0,-0.2,-0.4,-0.6,P<0.0001,P<0.0001,P<0.0001,拜唐蘋®可使難治性糖尿病患者HbA1c繼續(xù)降低

21、0.5%,UKPDS研究結束后5年隨訪分析強化血糖控制,全部存活患者進入1997-2002的5年隨訪1999年9月以后，所有隨訪的患者增加飲食控制和運動鍛煉（原設計中沒有）5年隨訪期內(nèi)，強化治療組的并發(fā)癥發(fā)病率仍低于常規(guī)治療組，但是差別縮小磺脲+雙胍的聯(lián)合治療組晚期并發(fā)癥風險仍高于單純磺脲治療組（機制不明）,控制餐后血糖終點受益的證據(jù)之一MeRIA7薈萃分析,7項研究分別在下列國家進行：USA, CDN, UK, G, IL,

22、 AU, CEZ, LIT, LET納入薈萃分析的研究均為隨機雙盲安慰劑對照試驗，治療時間最少為12個月2180例2型糖尿病患者隨機分為：阿卡波糖組 (n = 1248)安慰劑組 (n = 932)平均治療時間：阿卡波糖 (403 天)安慰劑 (412 天)2型糖尿病患者中的心血管事件以安慰劑作為對照的阿卡波糖干預回顧性薈萃分析全球綜合分析資料,M. Hanefeld,Eur. Heart J. 25: 1

23、0-16, 2004,拜唐蘋®對2型糖尿病患者心血管事件影響結果分析,,Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:10–16.,,RRR(%),p,阿卡波糖(n=1,248),安慰劑(n=932),病例數(shù),有利于,,,,,,,心血管死亡 5 638心肌梗死 91964心絞痛262521心力衰竭 71045血運重建 6 522外周血管疾病

24、141425卒中/腦血管事件101025任何心血管事件768835,0.440.010.390.230.680.460.530.01,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心血管事件,,,阿卡波糖,安慰劑,,,,,,,,,,,,,,,Cox比例風險模型,支持了STOP-NIDDM研究的結果,MeRIA7 STOP-NIDDM 心肌梗塞

25、 64% 91% 任一心血管事件 35% 49%,拜唐蘋®針對IGT和2型糖尿病患者同樣具有心血管收益,降糖干預可以多早?,納入9國、40個醫(yī)療中心的跨國研究加拿大 德國 奧地利 西班牙 以色列 芬蘭 挪威

26、 瑞典 丹麥Principal Investigator:Chiasson J-L(CDN)Steering Committee:Josse R(CDN)Hanefeld M(G)Laakso M(Fin)Gomis R(E)Karasik A(IL),STOP-NIDDM研究：一項針對α-糖苷酶抑制

27、劑在糖耐量低減人群中預防2型糖尿病療效的國際觀察,Chiasson, J.-L. et al. JAMA 290: 486-494, 2003,研究目的,主要研究目的評估阿卡波糖治療對糖耐量低減向2型糖尿病轉化的影響次要研究目的在糖耐量低減個體中，評估阿卡波糖治療對一下方面的影響：葡萄糖耐量胰島素敏感性高胰島素血癥脂質(zhì)指標血壓心血管事件人體測量指標,STOP-NIDDM研究設計,14，742例高危人群入選篩查,1,

28、429例IGT人群隨機分組,阿卡波糖組（n=714）,安慰劑組（n=715）,排除32例：8例不符合IGT，24例無隨機分組后的資料,211例提前停藥,682例納入分析,排除29例：9例不符合IGT，20例無隨機分組后的資料,130例提前停藥,686例納入分析,Chiasson, J.-L. et al. JAMA 290: 486-494, 2003,75g 葡萄糖負荷后2小時≥ 7.8mmol/L，但<11.1mmol/L

29、；空腹血糖5.5~7.7mmol/L,50~100 mg tid （小劑量開始，逐漸加量）,隨訪3.3年,拜唐蘋®顯著降低IGT人群的2型糖尿病發(fā)病危險,Chiasson JL et al. Lancet 2002; 59(9323):2072-7,,,平均治療時間 3.3 年,以單次OGTT陽性 為標準,以連續(xù)2次OGTT陽性 為標準

30、,,,24.8%,(p=0.0015),35.8%,(p=0.0017),,,38,拜唐蘋®降低IGT人群心血管事件發(fā)病危險,,,,,,91% p=0.0226,,心肌梗死,,34% p=0.0059,,高血壓,,49% p=0.0326,,任一心血管事件,拜唐蘋®顯著降低IGT人群平均IMT厚度,平均IMT厚度增加值(mm),P = 0.027,,,,,M. Hanefeld et al. Strok

31、e. 2004;35:1073-1078,平均干預時間為3.9年日治療劑量為300 mg/天,STOP-NIDDM研究結論,在IGT個體中，以阿卡波糖降低餐后高血糖可以：降低2型糖尿病的相對危險 36%降低高血壓的相對危險 34%降低心肌梗死的相對危險 91%降低心血管疾病的相對危險 49%轉換成正常糖耐量比例增加 29.5%拜唐蘋®治療結果顯示絕對風險

32、降低 9%阿卡波糖治療組相對風險降低33％（p = 0.0016）這是第一個證實預防餐后血糖可以降低心血管疾病發(fā)病及事件的前瞻性干預研究,,中國IGT干預研究（六中心臨床研究）,6家中心，歷時3年，前瞻性的研究中國第一個藥物干預IGT的臨床試驗全球第一個全面比較阿卡波糖和二甲雙胍干預IGT、 預防糖尿病作用的研究321例IGT患者 對照 飲食

33、+鍛煉 拜唐蘋 二甲雙胍 常規(guī)教育 個體化方案 50mg tid 250mg tid 飲食+鍛煉 飲食+鍛煉 飲食+鍛煉,,,,,,隨機分組,楊文英等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,2001,17(6);131-134,IG

34、T進展為2型糖尿病的年轉變率,拜唐蘋® 150mg/d +飲食\運動鍛煉,二甲雙胍 750mg/d+飲食\運動鍛煉,飲食\運動鍛煉,對照組,,,,,11.9%,8.2%,4.1%,2%,中國IGT干預研究,拜唐®蘋顯著降低糖尿病發(fā)病相對危險,,拜唐蘋®,87.8%,,二甲雙胍,76.8%,,飲食運動,43％,無統(tǒng)計學意義,中國IGT干預研究,IGT小結,拜唐蘋®顯著降低IGT個體的2型糖尿病和任一

35、心血管事件發(fā)病危險，并降低相關心血管危險因素（如IMT等）拜唐蘋®在IGT人群的收益在不同年齡、性別、種族、體重等均存在，在中國人群效果更顯著，是唯一具有IGT治療適應癥的藥物拜唐蘋®作用于氧化應激最上游環(huán)節(jié)解釋拜唐蘋降低IGT人群2型糖尿病和任一心血管事件的發(fā)病危險；為降低2型糖尿病個體任一心血管事件發(fā)病危險提供解釋,全球唯一擁有IGT適應癥的口服降糖藥,拜唐蘋®上市后5年臨床研究,歷時5年，20

36、35例患者入選患者平均年齡63歲，45.8%伴有2種以上疾病HbA1c下降1.8-2%低血糖發(fā)生頻率減少，無繼發(fā)失效,拜唐蘋®有效降低HbA1c達1.8%,拜唐蘋®治療5年無繼發(fā)性失效,拜唐蘋®聯(lián)合治療有效降低HbA1c 改善其他藥物引起的體重增加,-0.9 1.4-2.7-0.2 0.5 0.8,體重變化KG,MARCH研究,中國首個新診斷2型糖尿病患者拜唐蘋®與二甲雙胍頭對頭

37、研究隨訪時間1年4周導入期24周第一階段治療（患者隨機接受拜唐蘋或二甲雙胍）24周第二階段治療（不達標患者可聯(lián)合胰島素促泌劑繼續(xù)治療，達標患者維持原治療至研究結束）首要終點：評價α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖和二甲雙胍對中國新診斷2型糖尿病患者的降糖療效（HbA1c）,拜唐蘋®組與二甲雙胍組降低HbA1c無差異,完成675例 平均病程0.22年,HbA1c(%),兩組比較，P=NS,降低1.13%,降低1.23%,ITT人

38、群,拜唐蘋®降低餐后血糖優(yōu)于二甲雙胍,靜脈2h餐后血糖(mmol/L),3.03,2.59,P=0.019,ITT人群治療24周,拜唐蘋®降低空腹血糖達1.33 mmol/L,空腹血糖(mmol/L),1.33,2.00,P<0.0001,ITT人群治療24周,MARCH研究意義及對拜唐蘋的啟示,研究意義證實拜唐蘋®與二甲雙胍降低中國新診斷2型糖尿病患者HbA1c效果相當，打破了傳統(tǒng)認為拜唐蘋&

39、#174;降糖效果不佳的觀點再次驗證：拜唐蘋®是適合中國人群的降糖藥物為中國臨床醫(yī)生一線藥物選擇拜唐蘋®提供了有力的循證支持啟示：拜唐蘋®單藥使用人群新診斷2型糖尿病伴有餐后高血糖糖化血紅蛋白不高于8.5%,阿卡波糖心血管評估試驗,Acarbose Cardiovascular Evaluation研究設計隨機、雙盲、多中心、前瞻性心血管干預研究研究對象150個心血管研究中心入選7500

40、例糖耐量受損（IGT）伴已診斷CHD，包括近期急性冠脈綜合癥（ACS）的患者，至少隨訪4年主要終點復合終點：定義為在隨機化后首次發(fā)生以下情況的時間心血管死亡（包括猝死）心臟停搏后復蘇非致死性心梗致死性或非致死性卒中次要終點在沒有間隔的無診斷意義的檢測值的情況下，經(jīng)連續(xù)兩次的血糖結果 (FPG ≥7.0 mmol/l 和/或 2HPG ≥11.1 mmol/l) 診斷為T2DM所有原因的死亡,研究設計流程,隨機,隨訪 2,

41、隨訪 3,隨訪4,隨訪 5,隨訪 6,隨訪7–21,結束,隨訪 1,,,,安慰劑,阿卡波糖,第–4 周單盲安慰劑進入階段,第0 周,第1個月,第2個月,第4個月,每4個月隨訪一次至少隨訪4年,第–5周OGTT,,,,,,,,,,CVD,可分析一級終點事件至少910例,ACE試驗管理結構,試驗中心與醫(yī)藥公司共同合作牛津大學糖尿病試驗中心獨立協(xié)調(diào)拜耳醫(yī)藥保健有限公司資助中國大陸和香港聯(lián)合開展心血管病學專家和糖尿病學專家共同組成

42、指導委員會 首例受試者已于2009年年初在中國人民解放軍總醫(yī)院完成入組,,現(xiàn)有的口服降糖藥物（OHA）,2型糖尿病治療路徑,拜唐蘋® 一線起始，全程聯(lián)合,2010中國2型糖尿病防治指南,2012 IDF 2型糖尿病管理指南,中國2型糖尿病防治指南20102012 IDF 2型糖尿病管理指南,,,,,,口服降糖藥分類,現(xiàn)有的口服降糖藥物,61 | Medical basic training| Qiu x

43、inhai | Sep29,2007 | MSL materials | Business Use Only,,Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226.,口服降糖藥的作用機制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Stumvoll, M. et al, The Lancet 2005；365（ April 9）：1333－1346,部位,機理,藥物,,l

44、iver,延遲胃腸排空,抑制胰高血糖素的釋放,抑制葡萄糖的吸收,刺激 GLP-1 的釋放,增加肌肉胰島素的敏感性,抑制 NEFA 的釋放,脂肪再分布 (內(nèi)臟到皮下),調(diào)節(jié)脂肪激酶的釋放,抑制葡萄糖的生成,增加肝臟胰島素的敏感性,刺激胰島素釋放,刺激胰島素的生物合成,抑制 ß-cell 凋亡,刺激 ß-cell 分化,胰淀粉樣多肽類似物,?-糖苷酶抑制劑,胰島素促泌劑,GLP-1/DPP-IV抑制劑,二甲雙胍,格列酮類

45、,,格列奈類,磺脲類,第一代甲苯磺丁脲（D860、甲糖寧）氯磺丙脲第二代格列本脲（優(yōu)降糖）2.5-15mg/日格列吡嗪（美吡噠） 5 - 30mg/日格列吡嗪控釋片（瑞易寧）5 - 20mg/日格列齊特（達美康） 80 - 320mg/日格列喹酮（糖適平） 30 - 180mg/日第三代格列美脲（亞莫利） 1-6mg/日,磺脲類藥物副作用和禁忌,磺脲類副作用低血糖體重增加消化道反應皮膚過敏繼發(fā)失效其

46、他方面（血液、心血管系統(tǒng)）磺脲類禁忌1型糖尿病胰島功能低下糖尿病合并嚴重并發(fā)癥如酮癥酸中毒嚴重感染及各種應激因素存在時嚴重肝腎功能不好者（極易引發(fā)低血糖）有黃疸、造血系統(tǒng)受抑制、白細胞缺乏者磺脲類過敏者肥胖者,OHA的繼發(fā)失效,繼發(fā)失效概念在穩(wěn)定的攝食、體重、活動量和口服足量降糖藥條件下，F(xiàn)PG ≥11.1持續(xù)3個月以上（Garvey,wt. et al Deabetes, 1985,34:322）磺脲類聯(lián)合二甲雙

47、胍治療且用到最大日劑量后血糖控制仍不滿意，如FPG<7.8mmol/L 但PG2h≥10.0mmol/L也稱OHA失效 （馬寧光,陳家倫等 中華內(nèi)分泌代謝 1998，14卷，2期“磺脲類合并二甲雙胍繼發(fā)失效的2型DM加用拜糖平的療效”）磺酰脲類的失效原發(fā)性磺酰脲類失效，2型DM中10％～20％一開始使用即失效繼發(fā)性磺酰脲類失效，2型DM中20％～30％使用6個月后失效,,雙胍類,我國使用于20世紀50年代末分類

48、苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（格華止 美迪康 ）二甲雙胍緩釋片（卜可 美噠靈）優(yōu)勢UKPDS DPP美國成功經(jīng)驗療效、耐受性微血管保護PPG、FPG,雙胍類副作用和禁忌,雙胍類副作用消化道反應乳酸性酸中毒皮膚過敏維生素B12、葉酸吸收障礙雙胍類禁忌癥1型糖尿病糖尿病并發(fā)急性、慢性并發(fā)癥肝腎功能損害者（老年病人）慢性胃腸疾病、消瘦、黃疸者心力衰竭、心肌梗死或缺氧者雙胍類過敏者嚴重消化道癥狀者長期

49、酗酒者靜脈注射造影劑期間者,二甲雙胍作用評價,適當降低體重（可能與輕度降低食欲有關），可作為肥胖2型糖尿病患者一線用藥老年患者尤其是合并心、肝、腎功能損害慎用或禁用在心內(nèi)科患者，合并心衰、冠心病等缺血缺氧情況下禁用DDP研究證實可能用于IGT的干預，降低2型糖尿病發(fā)病危險31%,但是僅在青年（35歲以下）、IGT合并IFG、BMI>35的人群有效在亞裔人群效果不及非裔人群二甲雙胍干預IGT并未獲得心血管收益,餐時調(diào)節(jié)劑

50、,瑞格列奈（諾和龍 ）甲基甲胺苯甲酸的衍生物刺激胰島β細胞分泌胰島素桶磺脲類相比只是結合位點不同那格列奈（唐力） 是D-苯丙氨酸衍生物,特點進餐服藥快進快出快速起效快速代謝低血糖體重增加,如何應對諾和龍和唐力,促泌劑劣勢只要是促泌劑，就會刺激β細胞只要是促泌劑，作用的前提就是β細胞要有功能只要是促泌劑，就不能逃脫最終失效的結局只要是促泌劑，就會引起低血糖諾和龍藥物間相互作用多通過CYP3A4代謝ACE

51、Iβ受體阻斷劑,噻唑烷二酮類,噻格列酮 1982年 日本 降血糖，減肥曲格列酮 1997年FDA批準，2000年3月FDA停用（肝毒性作用）馬來酸羅格列酮（文迪雅）鹽酸吡格列酮（艾可拓 艾?。┮葝u素增敏劑作用促進胰島素介導的葡萄糖利用減輕胰島素抵抗，降糖同時對血脂、血壓可有不同程度改善單獨或聯(lián)合用藥,TZD適應癥限制,美國心衰及心血管患者慎用,歐洲用于肥胖患者，可與雙胍合用，或雙胍效果不好時聯(lián)合磺脲不易用

52、于：心臟病患者肝病患者（監(jiān)測肝功）胰島素治療,TZD類藥物不足,水腫-女性更為明顯3-4級心衰患者禁止使用使用過程中需要監(jiān)測水腫情況和新功能狀態(tài)，包括心電圖等體重增加潛在的肝損害威脅肝功能異常不能使用需要定期檢測肝功能降低HDL（羅格列酮）起效慢，需要4-8周才能顯效患者肢體骨折的發(fā)生率明顯增高,糖苷酶抑制劑,伏格列波糖（倍欣）作用于麥芽糖酶、蔗糖酶副作用和拜唐蘋類似缺乏臨床試驗證據(jù)阿卡波糖（拜唐蘋

53、74; 卡博平 貝希）貝希 不需咀嚼 服用方便米格列醇（奧恬蘋 德賽天）,米格列醇奧恬蘋,第三代α-葡萄糖苷酶抑制劑主要抑制雙糖酶酶抑制作用譜更廣泛，全程參與碳水化合物的代謝與吸收約90%經(jīng)小腸吸收，不經(jīng)肝臟代謝以原形形式經(jīng)腎臟排泄，體內(nèi)安全性極高只延緩單糖在腸道中的吸收，并無抑制α－淀粉酶的作用，所以在腸道中不會殘留未被吸收的寡糖，消除了阿卡波糖的腸道副作用,奧恬蘋對于蔗糖酶的親和力是其生理底物蔗糖的440000倍，阿

54、卡波糖是15000倍,與阿卡波糖的血糖控制效果比較,納入標準：HbA1c 6.5-9.0%FPG＞7mol/l,治療方案：奧恬蘋 50-100 mg/tid阿卡波糖 100 mg/tid,治療周期：24周,148例,153例,154例,Diabetes 1999 May;48 Suppl.1:101,148例,153例,154例,GLP-1（胰高血糖素肽-1 ）受體激動劑,艾塞那肽（百泌達 Lilly）增強葡

55、萄糖依賴的胰島素分泌減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空減少食物攝入，減輕體重恢復1相胰島素分泌增加β細胞量 (動物模型)，改善β細胞功能用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類，以及二甲雙胍合用磺酰脲類，血糖仍控制不佳的患者。利拉魯肽（諾和力 Novo Nordisk）適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應用,GLP-1（glucagon-l

56、ike peptide 1）在人體中的作用,,,,CNS促進飽感降低食欲,β細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細胞:減少餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol

57、Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進食促進GLP-1分泌,降低β細胞負荷,增加β細胞反應,GLP-1特點,GLP-1特點由腸道內(nèi)分泌細胞分泌的胃腸道激素通過作用于全身的多個靶點降低血

58、糖降糖作用呈葡萄糖依賴性，當血糖降至接近正常水平時，其促胰島素分泌作用減弱可抑制胰島 β細胞數(shù)量和功能的喪失被二肽基肽酶- 4 ( DPP-4 ) 快速降解,DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制劑,西格列?。ń葜Z維 MSD）沙格列?。ò擦?BMS）維格列?。丫S樂 NOVARTIS）利格列?。W唐寧 B-I&Lilly）阿格列?。∟ESINA Takeda 國內(nèi)專利未授權）作用比GLP-1受體激動劑稍弱，口服比較

59、方便,降糖復方制劑：機制互補 強強聯(lián)合,復方制劑（SPC）機制-互補降糖能力-強強聯(lián)合副作用-減少失效-速度減緩,降糖復方制劑,GSK羅格列酮/二甲雙胍（Avandamet） 羅格列酮/格列美脲（Avaglim）Takeda吡格列酮/二甲雙胍（ActoPlus）Novo Nordisk瑞格列奈／二甲雙胍（PrandiMet）,BMS+AZ沙格列汀/二甲雙胍（Kombiglyze ） MSD西格列汀/二甲雙胍（

60、Janumet ）B-I利格列汀/二甲雙胍（Jentadueto）BMS格列吡嗪/二甲雙胍（Metaglip）BAYER阿卡波糖／二甲雙胍（PrandiMet）,,拜唐蘋®與其他降糖藥聯(lián)合應用,聯(lián)合應用的可能選擇,TZD與胰島素都可引起水腫，因此應避免合用,拜唐蘋® +磺脲-消峰去谷更多獲益,避免低血糖有效控制餐后血糖減少β細胞負擔減少繼發(fā)失效,與單用磺脲類相比聯(lián)合拜唐蘋®可降低低血糖發(fā)

61、生率,Rosak C, et al. Diabetes Nutr Metab 2002;15:143–51.,N=84,這項雙中心，雙盲，雙模擬，安慰劑對照研究共納入84例2型糖尿病，患者被隨機分配到4個治療組：拜唐蘋®100 mg；格列本脲3.5 mg；拜唐蘋®+格列本脲；或安慰劑。測定空腹(7:30，08:00時)，餐后(09:00，10:00，11:00，12:00時)血糖，以及血清胰島素和C肽水平,拜唐蘋&#

62、174;與格列吡嗪聯(lián)合消峰去谷,Bao YQ, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37(5-6):564-8.,一項為期8周，隨機、開放性、陽性藥物對比試驗中，納入40例HbA1c在7.0%-10.0%之間、年齡30-70歲之間的新診斷的中國2型糖尿病患者，隨機分為格列吡嗪控釋片(5mg qd)單藥治療組和格列吡嗪控釋片(5mg qd)聯(lián)合拜唐蘋®(50mg bid)聯(lián)合治療組。

63、治療8周,,,,拜唐蘋® +二甲雙胍-一線起始最佳拍檔,機制互補，進一步有效降糖消峰去谷，減輕體重不增加胃腸道不良反應兼顧療效和安全性的組合,二甲雙胍失效者聯(lián)用拜唐蘋 ®顯著改善血糖控制,HbA1c ：糖化血紅蛋白；2hPG：餐后2h血糖,HbA1c 的改變(%),二甲雙胍+安慰劑 (N=78),二甲雙胍+拜唐蘋® (N=74),2hPG的改變 (mmol/L),二甲雙胍+安慰劑 (N=78)

64、,二甲雙胍+拜唐蘋® (N=74),Halimi S, et al. Diab Res Clin Pract 2000;50:49–56.,一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評價二甲雙胍單藥療效不佳的超重2型糖尿病患者聯(lián)合拜唐蘋®治療對血糖控制的療效納入152例2型糖尿病患者，接受二甲雙胍治療至少2個月療效不佳，年齡30-70歲，體重指數(shù)為25.0-35.0kg/m2隨機分為拜唐蘋®(N=74)組和安慰

65、劑組(N=78)，所有患者均接受二甲雙胍850mg、每日2次或3次治療，治療6個月,二甲雙胍聯(lián)合拜唐蘋®全面降糖,PPG,FPG,二甲雙胍500 mg, tid + 拜唐蘋® 50 mg, tid (N=115),二甲雙胍 500 mg, tid (N=114),HbA1c降低的幅度(%),基線 9.47％,基線 9.32％,降低的幅度(%),,,Jayaram S, et al. J Assoc Physicia

66、ns India, 2010 ;58 (11):679-682.,一項印度前瞻性、多中心、開放、對照研究，比較拜唐蘋®和二甲雙胍與單獨使用二甲雙胍對2型糖尿病患者的療效，安全性及耐受性。共納入5個中心，229例患者。接受拜唐蘋®50 mg+二甲雙胍500 mg bid，2周后增至tid(N=115)，或二甲雙胍 500 mg bid，2周后增至tid(N=114)，治療12周。,二甲雙胍聯(lián)合拜唐蘋®消峰去谷

67、,Lin SD, et al. J Diabetes Complications; 25(5):332-8.,,,,,二甲雙胍單藥,二甲雙胍 + 拜唐蘋®50-100 mg tid,二甲雙胍單藥,二甲雙胍 + 格列本脲2.5 -5 mg tid,2型糖尿病， OAD ≥ 1 種，治療 ≥ 3月, 基線HbA1C 7 ~11%,血糖(mg/dl),血糖(mg/dl),一項為期16周的隨機、開放性研究, 納入臺灣2個醫(yī)療中心51

68、例2型糖尿病患者，年齡30~70歲，HbA1c為7.0%~11.0%患者隨機分為拜唐蘋®50mg tid聯(lián)合二甲雙胍組或格列本脲2.5mg tid聯(lián)合二甲雙胍組。4周后劑量增加至拜唐蘋®100mg tid和格列本脲5mg tid，并繼續(xù)治療12周,二甲雙胍聯(lián)合拜唐蘋®胃腸道不良反應無明顯增加,,Jayaram S, et al. J Assoc Physicians India, 2010 ;58 (

69、11):679-682.,事件發(fā)生比例(%),P=0.826,拜唐蘋®聯(lián)合二甲雙胍，不增加胃腸道不良反應,一項印度前瞻性，平行，開放性，多中心，陽性藥物對照研究比較固定劑量拜唐蘋®和二甲雙胍與單獨使用二甲雙胍對2型糖尿病患者的療效，安全性以及耐受性.共納入5個中心，229例患者,拜唐蘋® +胰島素-平衡控糖相得益彰,血糖波動大,餐后血糖控制不佳,體重增加,低血糖風險↑,胰島素,與單用基礎胰島素相比，聯(lián)合拜

70、唐蘋®治療，進一步降低HbA1c,基礎胰島素聯(lián)合拜唐蘋®治療后與胰島素聯(lián)合安慰劑相比，HbA1c下降0.69%，并具有統(tǒng)計學意義(P=0.0001)，在第4、8、12、18和24周的評估點均存在顯著差異(P<0.01),HbA1c的變化,周,Kelley DE, et al. Diabetes Care. 1998;21:2056-61.,,,,,,,,,,,0.2,0,- 0.2,- 0.4,- 0.6,-