精神病臨床藥理及常用藥物講解

1、臨床抗精神病藥物的新進展B2褚愛瓊2013.2.18第一代抗精神病藥(經(jīng)典藥物)氯丙嗪（Delay等，1951）泰爾登氟哌啶醇高效價——氟哌啶醇及氟奮乃靜等中效價——奮乃靜及洛噻平等低效價——氯丙嗪及泰爾登經(jīng)典抗精神病藥物阻斷多巴胺受體作用強，通過阻斷D2受體起到抗幻覺妄想的作用，對陽性癥狀如幻覺、妄想等效果好。而對于陰性癥狀如被動、退縮、懶散效果不理想。錐體外系反應(EPS)：是經(jīng)典抗精神病藥物突出的副作用。包括靜坐不能、震顫綜合征、

2、遲發(fā)性運動障礙和急性肌張力障礙?！昂彼幬锔怀觥Ｒ话銇碚f，經(jīng)典抗精神病藥物鎮(zhèn)靜作用較強。第二代抗精神病藥(非典型）氯氮平（Clozapine）利培酮（Risperidone）奧氮平（Olanzapine）奎硫平（Quetiapine）佐坦平（Zotepine）阿咪舒必利（Amisulpride）齊哌西酮（Ziprasidone）色亭哚爾（Sertindole）非典型抗精神病藥物第二代抗精神病藥物又稱為非典型抗精神病藥物。與吩噻嗪類等

3、藥物相比，具有較高的5－羥色胺（5HT）2型（5HT2）受體作用，即多巴胺（DA）－5HT受體拮抗劑（SDAs），對中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對紋狀體系統(tǒng)作用更具有選擇性?？咕癫∷幬锏牟涣挤磻F體外系反應(EPS)：是經(jīng)典抗精神病藥物突出的副作用。包括靜坐不能、震顫綜合征、遲發(fā)性運動障礙和急性肌張力障礙。“含氟”藥物更突出。新型抗精神病藥物的EPS較少發(fā)生，但是大劑量的利培酮發(fā)生EPS的可能還是應當重視?？鼓憠A能副作用可見于任何一種抗精神病

4、藥物。使用任何一種抗精神病藥物都應當重視它對肝功能、心電圖可能產(chǎn)生的影響?？咕癫∷幬锟赡芤鸶哐獕?，也可能引起低血壓。鎮(zhèn)靜：任何一種抗精神病藥物都可能導致過度鎮(zhèn)靜。在新型藥物中，氯氮平似乎最為突出。利培酮鎮(zhèn)靜作用較弱，但很多人認為，利培酮在早期小劑量應用時病人常有激越表現(xiàn)，可以配合應用苯二氮卓類。造血系統(tǒng)：包括紅細胞、白細胞和血小板。任何抗精神病藥物都可影響。風險最大的是粒細胞缺乏，氯氮平首當其沖，經(jīng)典藥物如氯丙嗪、氟哌啶醇也可引起。

5、其他新型藥物還沒有引起粒細胞缺乏的報道，但也可以導致白細胞減少。氯氮平引起的白細胞增加似乎更多見，甚至可以出現(xiàn)“類白血病”?？咕癫∷幬锟梢猿霈F(xiàn)皮膚反應。內分泌：許多抗精神病藥物都會引起血中催乳素水平增加，導致月經(jīng)失調（甚至閉經(jīng)）、男性乳房女性化等。而以利培酮最突出。性功能：抗精神病藥物會影響性功能，在男性患者尤其突出。氯氮平引起流涎的發(fā)生率是相當高的。而大多數(shù)抗精神病藥物往往引起口干。任何一種抗精神病藥物都可能引起猝死，尤其是劑量較大

6、的時候。新型藥物（除氯氮平）似乎相對安全些。抗精神病藥物可以引起體重增加，并且有導致糖尿病的風險。而且新型藥物比經(jīng)典藥物更加危險。氯氮平和奧氮平尤其需要注意?？咕癫∷幬锟赡芤鹉懩已咨踔烈认傺?。氯氮平可能引起癲癇發(fā)作的危險是人所共知的。但是，氯丙嗪等經(jīng)典藥物和奧氮平、利培酮等新型藥物也會降低癲癇閾值。第二代抗精神病藥物的常見副反應代謝紊亂體重增加血糖升高，甚致糖尿病血脂紊亂長QT，甚至心臟猝死性功能障礙第二代抗精神病藥已知的常見不良反

7、應氯氮平：體位性低血壓、鎮(zhèn)靜、心動過速、體重增加明顯、流涎、便秘、抽搐發(fā)作、可致0.5～0.8％患者白細胞減少。利培酮：EPS（高劑量時）、疲倦、目眩、可致血清催乳素水平升高。奧氮平：嗜睡、便秘、體重增加明顯、口干、視力模糊?？蚱剑菏人㈩^痛、視力模糊。佐坦平：鎮(zhèn)靜作用，體位性低血壓，肝誘導酶激活作用。阿咪舒必利:失眠、焦慮、激越、便秘、惡心、口干。齊哌西酮：體重輕微增加，大劑量時可致QT間期延長。色亭哚爾：頭痛、關節(jié)痛、視力模糊、Q

8、T間期延長。氯氮平（Clozapine）受體親和性，即與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質受體結合譜，相當廣泛，包括：(1)5羥色胺能受體5HT2a、5HT2c、5HT6；(2)腎上腺素能受體α1及α2；(3)膽堿能毒蕈堿受體M1；(4)組織胺能受體H1；(5)多巴胺能受體D4(與D1、D2和D3的結合力卻較低)等。由于嚴重的粒細胞缺乏癥被認為不能作為一線藥物利培酮（Risperidone）⑴有很強的抗5羥色胺能、抗多巴胺能和抗腎上腺素能作用（Le

9、ysen等1988），對5HT2受體的阻滯作用大于對D2受體的阻滯作用，無抗膽堿能作用；⑵口服吸收快，分布迅速，Tmax為2h。代謝分快、慢兩型，快速型生物利用度100％（原藥66％），蛋白結合率88％，慢速型生物利用度約77％（原藥82％），蛋白結合率77％，56天達穩(wěn)態(tài)血濃度，主要活性代謝產(chǎn)物9羥利培酮；⑷服1mg利培酮，快速型為12.63.6ngml慢速型為18.66.6ngml一周后從尿液排泄70%，從糞便排泄14%。⑸對精神分

10、裂癥陽性、陰性癥狀及情感癥狀均有效，可試用于難治性病例；⑹體重增加的風險低于氯氮平及奧氮平，TD（tardivedyskinesia）風險低于第一代抗精神病藥，但劑量6mgd時EPS發(fā)生率升高；⑺可使血清催乳素水平明顯升高，可致嗜睡及體位性低血壓。奧氮平（Olanzapine）(1)選擇性影響中腦腹側被蓋區(qū)，與多種受體有親和力，以5HT2a和D4為甚；(2)T12為30小時，治療劑量10～20mgd，因具鎮(zhèn)靜作用，適于晚間服藥；(3)急

11、性期治療，療效大于或等于氟哌啶醇，尤其適于有陰性或抑郁癥狀者；(4)有對照研究示，可用于預防癥狀惡化的維持治療；可用于難治性病例，但若氯氮平也無效者，一般也較難顯效；無TD風險，EPS發(fā)生率低，高劑量時偶有輕微的靜坐不能；可使血清催乳素水平輕度上升，體重增加明顯是其主要不良反應.奎硫平（Quetiapine）對5HT2受體有中度阻滯作用，對D1D2均有親和性，對α2受體阻滯作用較弱，對膽堿能M受體無明顯親和性；T12為3～6h，故需2～

12、3次日投藥；對急、慢性的癥狀均有療效，并有預防復發(fā)作用；TD風險小，EPS發(fā)生率低，不影響血清催乳素水平；不良反應有嗜睡、頭暈、體重增加及體位性低血壓。表1部分抗精神病藥的受體作用D25HT2M1H1α1α2氯氮平奧氮平－奎硫平－利培酮－氟哌啶醇－　　　?。咕癫∷幏诸惻c所作用的受體經(jīng)典（典型）抗精神病藥在治療劑量下出現(xiàn)EPS，并與劑量相關按照化學結構再分類不（非）典型抗精神病藥（新型抗精神病藥）按受體作用譜分為：DSA（Dopami

13、neSerotoninAntagonists多巴胺五羥色胺拮抗劑）利培酮，Sertindole(壽廷多)，zipracidone(齊哌西酮)MARTA（MuntiActingReceptTargetedAntipsychotics多受體作用的抗精神病藥）氯氮平、再普樂、奎硫平中腦邊緣系陽性癥狀陰性癥狀中腦皮層心境癥狀認知癥狀黑質紋狀體EPS（錐體外系綜合征）結節(jié)漏斗催乳素D2受體拮抗JClinPsych1998(16)(monograp

14、h)非典型抗精神病藥物的復合受體?多受體抗精神病藥物(氯氮平及其相關藥物)?氯氮平?奧氮平?奎硫平?拮抗5HT2D2抗精神病藥物(由氟哌啶醇衍生而來)?利培酮?壽廷多?齊哌西酮抗精神病藥對多巴胺D2受體的相對結合率奎硫平氯氮平奧氮平壽廷多齊哌西酮氯丙嗪氟哌啶醇氟奮乃靜利培酮1001010.1KatD2(nM)“疏松”“緊密”多巴胺K(1.5nM)DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DA突觸后神經(jīng)元DADADADADADADA

15、DADADADADADADADADA結合力大“緊密”結合力中等或“松散”結合“緊密”可導致DA受體上調，引起復發(fā)。更多導致TD結合“松散”較少引起D2受體上調，對內源性DA更具反應，因此較少EPS和催乳素升高D2親合力差異對長期治療的影響抗抑郁藥選擇性5HT再攝取抑制劑（SSRIs）：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。NE和5HT雙重攝取抑制劑（SNRIs）：NE和特異性5HT能抗抑郁藥（NaSSAs）：米氮平三環(huán)類及四環(huán)類抗抑郁藥：

16、米帕明（丙咪嗪）、阿米替林及多塞平（多慮平）單胺氧化酶抑制劑（MAOI）:（注意相互作用）一線抗抑郁藥物根據(jù)國內外臨床經(jīng)驗。舉薦四類抗抑郁藥為一線用藥，其余皆為二線用藥。但一線、二線之分決非絕對的，對某些特定病例，只要符合該患者特定情況，就是最佳選擇，此時二線藥也可考慮作為首選藥。SSRIs選擇性5HT再攝取抑制劑NaSSAsNE和特異性5HT能抗抑郁劑TCAs三環(huán)類抗抑郁藥SNRIsNE及5HT再攝取抑制劑選擇性5HT再攝取抑制劑(S

17、SRI)氟西汀(fluoxetine，百憂解)帕羅西汀(paroxetine賽樂特)氟伏沙明(fluvoxamine)舍曲林(sertraline左羅復)西酞普蘭(citalopram喜普妙)SSRIs適應癥和禁忌癥適應癥：各種不同類型和不同嚴重程度的抑郁障礙、非典型抑郁TCAs無效或不能耐受TCAs不良反應的老年、軀體疾病患者焦慮癥強迫癥創(chuàng)傷后應激障礙主要禁忌癥：對藥物過敏者嚴重肝、腎病及孕婦慎用禁與MAOIs、氯咪帕明、色氨酸聯(lián)用慎

18、與鋰鹽、抗心律失常藥、降糖藥聯(lián)用SSRIs的不良反應不良反應：主要為胃腸道反應、頭疼、失眠、皮疹和性功能障礙，抗膽堿能不良反應和心血管不良反應比TCAs輕神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼，頭暈，焦慮，緊張，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震顫，痙攣發(fā)作，興奮，轉為狂躁發(fā)作胃腸道：常見惡心，嘔吐，厭食，腹瀉，便秘過敏反應：皮疹性功能障礙：陽痿，射精延緩，性感缺失其它：罕見的有低鈉血癥，白細胞減少，自殺藥物相互作用能增加SSRI毒性的藥物苯乙肼等MAOI、5羥

19、色氨酸（5HTP）及圣約翰草與SSRI合用，可出現(xiàn)血清5HT過高的癥狀SSRI可改變其它藥物的作用SSRI可抑制肝藥酶，影響其他藥物的代謝NE及5HT雙重再攝取抑制劑(SNRIs)主要有文拉法辛，起效較快，在服用后2周內即見效有明顯的抗抑郁及抗焦慮作用。適應癥：為抑郁癥、焦慮癥及難治性抑郁癥。禁忌癥：嚴重肝腎疾病、高血壓、癲癇患者應慎用。禁與MAOIs和其他5HT激活藥聯(lián)用，避免出現(xiàn)中樞5羥色胺綜合征度洛西汀（duloxetine）20

20、02年FDA批準用于治療重型抑郁癥。米萘普侖(milnacipran):重癥患者，副作用少。NE及特異性5HT能抗抑郁藥（NaSSAs）米氮平（mirtazapine，Remeron，瑞美隆，米塔扎平）阻斷中樞α2受體增加NE釋放；阻斷突觸后膜5HT2、5HT3受體和H1受體抗焦慮、鎮(zhèn)靜對中樞和外周α1受體的拮抗作用，引起體位性低血壓對伴有焦慮、失眠、心血管疾病的抑郁癥患者和老年抑郁癥患者適用可加重酒精的抑制作用總結護理中結合藥物不良反