細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

1、美國科學(xué)家杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·揚(yáng)，因在研究生物鐘運(yùn)行的分子機(jī)制方面的成就，獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)生物節(jié)律：生命時(shí)鐘的“滴答”人類心中有兩種看似沖突的原始沖動(dòng)，一種要將事物簡化到最基本要素；另一種又要通過這些基本要素摸索出更重要的意義。探究生物鐘的奧秘，是前者；而利用生物節(jié)律的分子機(jī)制改善人類健康，則是后者。生物鐘這個(gè)詞匯，人們其實(shí)相當(dāng)熟悉。這部體內(nèi)的時(shí)鐘，可以在一天之中

2、的不同時(shí)段，對(duì)我們的生理功能進(jìn)行著非常精準(zhǔn)的調(diào)節(jié)，有助于為日常的生理機(jī)能做好準(zhǔn)備，但是，它的運(yùn)作機(jī)制卻一直成謎。其實(shí)早在上世紀(jì)六、七十年代，生物學(xué)家們已經(jīng)開始了生物鐘相關(guān)基因的研究。直到80年代中期，三位美國科學(xué)家才打破傳統(tǒng)，從果蠅中分離出一種能夠控制晝夜節(jié)律的基因，以大膽的實(shí)驗(yàn)揭開了與生物鐘有關(guān)基因的產(chǎn)生、運(yùn)作機(jī)制，并于后來30多年里，在這一領(lǐng)域的研究中越鉆越深。這項(xiàng)研究成果的最大價(jià)值在于，該調(diào)控機(jī)制也同樣適用于人類。而能夠從

3、基因變異角度研究哺乳動(dòng)物的生物節(jié)律，亦為后來的科學(xué)家們進(jìn)一步治療遺傳性疾病鋪平了道路。對(duì)生物鐘基因密碼的求索，最終為促進(jìn)人類健康作出了巨大貢獻(xiàn)。這一份價(jià)值，不管有沒有諾貝爾獎(jiǎng)，它都在那里。,第十章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病cell signal transduction and disease,,Cellular signal transduction,,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念,是指細(xì)胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體，接受細(xì)胞外信號(hào)，通過細(xì)

4、胞內(nèi)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)節(jié)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的活性或基因表達(dá)，使細(xì)胞發(fā)生相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)的過程。,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成： 細(xì)胞的信號(hào) 接受信號(hào)的特定受體 受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

5、 靶蛋白（效應(yīng)器）,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的作用： 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、代謝、適應(yīng)、防御和凋亡等。異常：腫瘤、心血管病、糖尿病、神經(jīng)精神性疾病及多種遺傳性疾病有關(guān)。引起或促進(jìn)疾病發(fā)生,研究意義：1、闡明疾病的機(jī)制2、開發(fā)設(shè)計(jì)新藥3、發(fā)展新的治療方法,第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述,1.化學(xué)信號(hào)又被稱為配體(1igand)，它們包括：①可溶性的化學(xué)分子，如激素

6、、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細(xì)胞生長因子和細(xì)胞因子以及局部化學(xué)介質(zhì)如前列腺素等；細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，如ATP、活性氧等；進(jìn)入體內(nèi)的藥物、包括細(xì)菌毒素在內(nèi)的毒物等。 ②氣味分子； ③細(xì)胞外基質(zhì)成分和與基質(zhì)結(jié)合的分子。2.物理刺激或信號(hào)：物理信號(hào)包括射線、紫外線、光信號(hào)、電信號(hào)、機(jī)械信號(hào)(磨擦力、壓力、牽張力以及血液在血管中流動(dòng)所產(chǎn)生的切應(yīng)力等)以及與環(huán)境應(yīng)激有關(guān)的信號(hào)，如熱刺激、細(xì)胞容積和滲透壓改變等。,一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程,1.細(xì)

7、胞受體 受體是指細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)一些能與細(xì)胞外信號(hào)分子相互作用的分子（蛋白質(zhì)，糖脂等）。（1）膜受體：一般是跨膜糖蛋白，具有膜外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)。 如G蛋白偶聯(lián)受體家族等（2）核受體,一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程,位于胞漿或核內(nèi)的受體，激活后作為轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)答反應(yīng)。,如：糖皮質(zhì)激素受體；性激素受體；甲狀腺素受體等。,,一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程,信息分子,2.細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的

8、基本過程,,,,,受體,細(xì)胞膜,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),生物效應(yīng),,,,,,信號(hào)分子,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),Transmembrane signal transduction,跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),胞外信息分子與膜受體結(jié)合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。,核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),信息分子與核受體結(jié)合啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄的過程。,Nuclear receptor-mediated signal transduction,一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程,膜受體介

9、導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,（三）常見的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,Gs 激活A(yù)CGi 抑制ACGq 激活PLCβG12 激活小G 蛋白R(shí)hoGEF 而激活小G 蛋白,G蛋白 (G protein),G蛋白活性的調(diào)節(jié),,,,,,,,,,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,,,,,,,,,,靶基因轉(zhuǎn)錄,CRE,,腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)

10、轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,+,-,（1）,（2）,通過Gq蛋白，激活PLCβ,,,,靶基因 轉(zhuǎn)錄,靶蛋白磷酸化,,,,,,,,,,,（3）,（4）G蛋白-其他磷脂酶途徑（5）激活MAPK家族成員的信號(hào)通路（6）PI-3K-PKB通路,（7）離子通道途徑,生長因子,Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway,2、受體酪氨酸蛋白激酶通路,3、非受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)

11、的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,GH,Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway,4、絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體,5、腫瘤壞死因子（TNF）受體家族,6、離子通道型受體,,,,,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,,,,,,,,Sma

12、d6,7,,,,,,,,,細(xì)胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,,,,,,,（TGF-β）2,TGF-β途徑,,,,,,（—）,,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),核受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,糖皮質(zhì)激素受體,二、細(xì)

13、胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié),（一）信號(hào)調(diào)節(jié),（二）受體調(diào)節(jié),（三）受體后調(diào)節(jié),1、受體數(shù)目的調(diào)節(jié)2、受體親和力的調(diào)節(jié),1、配體和信號(hào)蛋白結(jié)合直接改變信號(hào)蛋白活性2、配體通過激活受體型蛋白激酶控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),1、通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)靶蛋白活性2、通過調(diào)控基因表達(dá)產(chǎn)生較為緩慢的生物學(xué)效應(yīng),第二節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機(jī)制,一、細(xì)胞外信號(hào)發(fā)放異常,（一）體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少 如嗜鉻細(xì)胞瘤分泌兒茶酚胺,（二）

14、病理性或損傷性刺激1、病原體及其產(chǎn)物的刺激 Toll樣受體2、導(dǎo)致細(xì)胞損傷的理化刺激如多環(huán)芳烴使小鼠k-Ras突變，GTP酶突變,,二、受體異常,,受體病(receptor disease): 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。,(Genetic disorders of receptor),（一）遺傳性受體病,受體數(shù)量改變引發(fā)的疾病,受體下調(diào) (down regu

15、lation):受體數(shù)量減少,受體上調(diào)(up regulation): 受體數(shù)量增加,受體結(jié)構(gòu)異常引發(fā)的疾病,受體增敏(hypersensitivity): 在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng),受體減敏(desensitization ) :靶細(xì)胞對(duì)配體刺激的反應(yīng)性減弱,雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機(jī)制：AR減少和失活性突變,AIS可分為：,◇男性假兩性畸形◇特發(fā)性無精癥和少精癥◇延髓脊

16、髓性肌萎縮,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia, FH),因編碼LDL受體的基因突變，使細(xì)胞表面LDL受體減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia, FH),戈?duì)柎奶购筒祭拾l(fā)現(xiàn)天生動(dòng)脈硬化的根本原因在于缺少所謂的低密度脂蛋白受體，而這種受體是幫助吸收血液中含膽固醇代謝規(guī)律，在減少心力衰竭和心臟突發(fā)所

17、造成的死亡方面，做出了卓越貢獻(xiàn)。由于上述貢獻(xiàn)，他和布朗共同獲得了1985年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)金。,麥可·布朗,約瑟夫·里歐納德·戈?duì)柎奶?(1) LDL受體的代謝(metabolism of LDL receptor),,(2) LDL受體突變的類型及分子機(jī)制(classes of functional LDL-receptor defects),LDL,,Mutation Synthesis Tr

18、ansport Binding Clustering Recyclingclass,I XII XIII XIV XV

19、 X,Endosome,,,,II,III,IV,V,Classification of LDL receptor mutation,I,,,,,,(3)表現(xiàn)(manifestations),常染色體顯性遺傳LDL受體減少血漿LDL水平升高早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化,家族性腎性尿崩癥,(familial nephrogenic diabetes

20、 insipidus),因遺傳性ADH 受體(V2型)及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起。,(1) ADH 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (signal transduction of ADH),Gs,ADH,編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常,(2)發(fā)病機(jī)制 (mechanism),(3)表現(xiàn) (manifestations),性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低,激素抵抗綜合征,(hormone resistanc

21、e syndrome),激素合成與分泌正常，因靶細(xì)胞對(duì)激素反應(yīng)性減低或喪失而引起的疾病。,甲狀腺素抵抗綜合征,(thyroid hormone resistance syndrome),Mechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor,編碼甲狀腺素受體β亞型的基因突變使靶細(xì)胞對(duì)甲狀腺素反應(yīng)性降低。,T3,(1)機(jī)制(mechanism),甲狀腺腫大、發(fā)育不良、

22、智力低下等，血中T3和T4水平升高。,(2)表現(xiàn) (manifestations),2. 自體免疫性受體病,(Autoimmune receptor disease),因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。,重癥肌無力,(myasthenia gravis),因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。,(1) 機(jī)制 (mechanism),肌纖維收縮,受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無力，休息后恢復(fù)。,(2)表現(xiàn)(manife

23、stations),自身免疫性甲狀腺病,(autoimmune thyroid diseases),因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。,刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。 如Graves病阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)

24、胞功能低下。 如橋本病,自身免疫性甲狀腺病,TSH,(1) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction),彌漫性甲狀腺腫 (Graves’disease),刺激性抗體模擬TSH 的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼,表現(xiàn) (manifestations),橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作

25、用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫,黏液性水腫(myxedema),3. 繼發(fā)性受體異常,心力衰竭,三、受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路成分異常,霍亂 (Cholera),(1) 機(jī)制 (mechanism),劇烈腹瀉，脫水，休克,(2)表現(xiàn) (manifestations),(Acromegaly and gigantism),肢端肥大癥和巨人癥,生長激素(GH)分泌的調(diào)節(jié),GH釋放激素,(regulation of growth

26、hormone secretion),編碼Gs α的基因(GNAS1)突變,機(jī)制 (mechanism),30％～40％垂體腺瘤,肢端肥大身材高大,,表現(xiàn) (manifestations),(Disorders of multiple signal molecules during diseases),第三節(jié)多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病,一、胰島素抵抗性糖尿病,(Non-Insulin dependent

27、diabetes mellitus, NIDDM),非胰島素依賴型糖尿病,糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。,I型糖尿病由于胰島B細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)不足。,II型糖尿病由于胰島素受體和受體后異常造成靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低。,胰島素作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction of insulin),胰島素→受體TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3

28、K 結(jié)合→啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),Insulin pathway,(1)胰島素受體異常,受體數(shù)量減少 受體與胰島素的親和力降低 受體TPK活性降低,機(jī)制 (mechanism),(insulin receptor disorder),(disorders of postreceptor signaltransduction),IRS-1/2下調(diào) 編碼PI3K的基因突變,(2)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常,表達(dá)生長因子樣物質(zhì) 表達(dá)生長因子受體類

29、 表達(dá)蛋白激酶類 表達(dá)信息傳遞分子類 表達(dá)核內(nèi)蛋白類,腫瘤 (Tumour),抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱,生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常,細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失,,高血壓左心肌肥厚,促增殖信號(hào)增多： 牽張刺激 激素信號(hào)：NE、AngII、ET-1 局部體液因子：TGF，F(xiàn)GF參與的信號(hào)途徑： 細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+等陽離子濃度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信

30、號(hào)通路 激活PI-3K通路,,GPCR,胞膜,,,Ca2+,離子通道,Ca2+↑,IP3,DAG,,Gq,PI,PLC,PKC,,,Biologic responses,CA, AngⅡ等,G,R,R,,,,,,,,基因表達(dá)增加，心肌和血管平滑肌增生,,,細(xì)胞內(nèi)Ca2+庫,,炎癥,炎癥細(xì)胞活化及炎癥介質(zhì)泛濫的機(jī)制示意圖,其他疾病,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)治療,(Signal transduction therapy),以信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白為靶分

31、子對(duì)疾病進(jìn)行防治。,作業(yè),一、名詞解釋1、Transmembrane signal transduction2、核受體(Nuclear receptor) 3、down regulation；up regulation4、激素抵抗綜合征5、受體減敏(desensitization ) ;受體增敏(hypersensitivity)6、受體病(receptor disease)二、問答題1、簡述霍亂發(fā)生的機(jī)制。2、舉例說