細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病

1、美國科學家杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·揚，因在研究生物鐘運行的分子機制方面的成就，獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎生物節(jié)律：生命時鐘的“滴答”人類心中有兩種看似沖突的原始沖動，一種要將事物簡化到最基本要素；另一種又要通過這些基本要素摸索出更重要的意義。探究生物鐘的奧秘，是前者；而利用生物節(jié)律的分子機制改善人類健康，則是后者。生物鐘這個詞匯，人們其實相當熟悉。這部體內(nèi)的時鐘，可以在一天之中

2、的不同時段，對我們的生理功能進行著非常精準的調(diào)節(jié)，有助于為日常的生理機能做好準備，但是，它的運作機制卻一直成謎。其實早在上世紀六、七十年代，生物學家們已經(jīng)開始了生物鐘相關(guān)基因的研究。直到80年代中期，三位美國科學家才打破傳統(tǒng)，從果蠅中分離出一種能夠控制晝夜節(jié)律的基因，以大膽的實驗揭開了與生物鐘有關(guān)基因的產(chǎn)生、運作機制，并于后來30多年里，在這一領(lǐng)域的研究中越鉆越深。這項研究成果的最大價值在于，該調(diào)控機制也同樣適用于人類。而能夠從

3、基因變異角度研究哺乳動物的生物節(jié)律，亦為后來的科學家們進一步治療遺傳性疾病鋪平了道路。對生物鐘基因密碼的求索，最終為促進人類健康作出了巨大貢獻。這一份價值，不管有沒有諾貝爾獎，它都在那里。,第十章細胞信號轉(zhuǎn)導異常與疾病cell signal transduction and disease,,Cellular signal transduction,,細胞信號轉(zhuǎn)導的概念,是指細胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體，接受細胞外信號，通過細

4、胞內(nèi)復(fù)雜的級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導，進而調(diào)節(jié)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的活性或基因表達，使細胞發(fā)生相應(yīng)生物學效應(yīng)的過程。,細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述,信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的組成： 細胞的信號 接受信號的特定受體 受體后信號轉(zhuǎn)導通路

5、 靶蛋白（效應(yīng)器）,信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的作用： 調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、代謝、適應(yīng)、防御和凋亡等。異常：腫瘤、心血管病、糖尿病、神經(jīng)精神性疾病及多種遺傳性疾病有關(guān)。引起或促進疾病發(fā)生,研究意義：1、闡明疾病的機制2、開發(fā)設(shè)計新藥3、發(fā)展新的治療方法,第一節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)概述,1.化學信號又被稱為配體(1igand)，它們包括：①可溶性的化學分子，如激素

6、、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、細胞生長因子和細胞因子以及局部化學介質(zhì)如前列腺素等；細胞的代謝產(chǎn)物，如ATP、活性氧等；進入體內(nèi)的藥物、包括細菌毒素在內(nèi)的毒物等。 ②氣味分子； ③細胞外基質(zhì)成分和與基質(zhì)結(jié)合的分子。2.物理刺激或信號：物理信號包括射線、紫外線、光信號、電信號、機械信號(磨擦力、壓力、牽張力以及血液在血管中流動所產(chǎn)生的切應(yīng)力等)以及與環(huán)境應(yīng)激有關(guān)的信號，如熱刺激、細胞容積和滲透壓改變等。,一、細胞信號轉(zhuǎn)導的過程,1.細

7、胞受體 受體是指細胞或細胞內(nèi)一些能與細胞外信號分子相互作用的分子（蛋白質(zhì)，糖脂等）。（1）膜受體：一般是跨膜糖蛋白，具有膜外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)區(qū)。 如G蛋白偶聯(lián)受體家族等（2）核受體,一、細胞信號轉(zhuǎn)導的過程,位于胞漿或核內(nèi)的受體，激活后作為轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而誘發(fā)細胞特定的應(yīng)答反應(yīng)。,如：糖皮質(zhì)激素受體；性激素受體；甲狀腺素受體等。,,一、細胞信號轉(zhuǎn)導的過程,信息分子,2.細胞信號轉(zhuǎn)導的

8、基本過程,,,,,受體,細胞膜,信號轉(zhuǎn)導,生物效應(yīng),,,,,,信號分子,細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導,Transmembrane signal transduction,跨膜信號轉(zhuǎn)導,胞外信息分子與膜受體結(jié)合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細胞功能的過程。,核受體介導的信號轉(zhuǎn)導,信息分子與核受體結(jié)合啟動靶基因轉(zhuǎn)錄的過程。,Nuclear receptor-mediated signal transduction,一、細胞信號轉(zhuǎn)導的過程,膜受體介

9、導的信號轉(zhuǎn)導通路1、G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉(zhuǎn)導途徑,（三）常見的信號轉(zhuǎn)導通路,Gs 激活A(yù)CGi 抑制ACGq 激活PLCβG12 激活小G 蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白,G蛋白 (G protein),G蛋白活性的調(diào)節(jié),,,,,,,,,,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,,,,,,,,,,靶基因轉(zhuǎn)錄,CRE,,腺苷酸環(huán)化酶信號

10、轉(zhuǎn)導通路,+,-,（1）,（2）,通過Gq蛋白，激活PLCβ,,,,靶基因 轉(zhuǎn)錄,靶蛋白磷酸化,,,,,,,,,,,（3）,（4）G蛋白-其他磷脂酶途徑（5）激活MAPK家族成員的信號通路（6）PI-3K-PKB通路,（7）離子通道途徑,生長因子,Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway,2、受體酪氨酸蛋白激酶通路,3、非受體酪氨酸蛋白激酶介導

11、的信號轉(zhuǎn)導途徑,GH,Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway,4、絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體,5、腫瘤壞死因子（TNF）受體家族,6、離子通道型受體,,,,,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,,,,,,,,Sma

12、d6,7,,,,,,,,,細胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,,,,,,,（TGF-β）2,TGF-β途徑,,,,,,（—）,,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),核受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路,類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,糖皮質(zhì)激素受體,二、細

13、胞信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié),（一）信號調(diào)節(jié),（二）受體調(diào)節(jié),（三）受體后調(diào)節(jié),1、受體數(shù)目的調(diào)節(jié)2、受體親和力的調(diào)節(jié),1、配體和信號蛋白結(jié)合直接改變信號蛋白活性2、配體通過激活受體型蛋白激酶控制信號轉(zhuǎn)導,1、通過可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)靶蛋白活性2、通過調(diào)控基因表達產(chǎn)生較為緩慢的生物學效應(yīng),第二節(jié) 信號轉(zhuǎn)導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制,一、細胞外信號發(fā)放異常,（一）體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少 如嗜鉻細胞瘤分泌兒茶酚胺,（二）

14、病理性或損傷性刺激1、病原體及其產(chǎn)物的刺激 Toll樣受體2、導致細胞損傷的理化刺激如多環(huán)芳烴使小鼠k-Ras突變，GTP酶突變,,二、受體異常,,受體病(receptor disease): 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導配體在靶細胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。,(Genetic disorders of receptor),（一）遺傳性受體病,受體數(shù)量改變引發(fā)的疾病,受體下調(diào) (down regu

15、lation):受體數(shù)量減少,受體上調(diào)(up regulation): 受體數(shù)量增加,受體結(jié)構(gòu)異常引發(fā)的疾病,受體增敏(hypersensitivity): 在缺乏配體時自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強,受體減敏(desensitization ) :靶細胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱,雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機制：AR減少和失活性突變,AIS可分為：,◇男性假兩性畸形◇特發(fā)性無精癥和少精癥◇延髓脊

16、髓性肌萎縮,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia, FH),因編碼LDL受體的基因突變，使細胞表面LDL受體減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝紊亂和動脈粥樣硬化。,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia, FH),戈爾茨坦和布朗發(fā)現(xiàn)天生動脈硬化的根本原因在于缺少所謂的低密度脂蛋白受體，而這種受體是幫助吸收血液中含膽固醇代謝規(guī)律，在減少心力衰竭和心臟突發(fā)所

17、造成的死亡方面，做出了卓越貢獻。由于上述貢獻，他和布朗共同獲得了1985年的諾貝爾生理學及醫(yī)學獎金。,麥可·布朗,約瑟夫·里歐納德·戈爾茨坦,(1) LDL受體的代謝(metabolism of LDL receptor),,(2) LDL受體突變的類型及分子機制(classes of functional LDL-receptor defects),LDL,,Mutation Synthesis Tr

18、ansport Binding Clustering Recyclingclass,I XII XIII XIV XV

19、 X,Endosome,,,,II,III,IV,V,Classification of LDL receptor mutation,I,,,,,,(3)表現(xiàn)(manifestations),常染色體顯性遺傳LDL受體減少血漿LDL水平升高早發(fā)動脈粥樣硬化,家族性腎性尿崩癥,(familial nephrogenic diabetes

20、 insipidus),因遺傳性ADH 受體(V2型)及受體后信號轉(zhuǎn)導異常引起。,(1) ADH 的信號轉(zhuǎn)導 (signal transduction of ADH),Gs,ADH,編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常,(2)發(fā)病機制 (mechanism),(3)表現(xiàn) (manifestations),性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低,激素抵抗綜合征,(hormone resistanc

21、e syndrome),激素合成與分泌正常，因靶細胞對激素反應(yīng)性減低或喪失而引起的疾病。,甲狀腺素抵抗綜合征,(thyroid hormone resistance syndrome),Mechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor,編碼甲狀腺素受體β亞型的基因突變使靶細胞對甲狀腺素反應(yīng)性降低。,T3,(1)機制(mechanism),甲狀腺腫大、發(fā)育不良、

22、智力低下等，血中T3和T4水平升高。,(2)表現(xiàn) (manifestations),2. 自體免疫性受體病,(Autoimmune receptor disease),因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。,重癥肌無力,(myasthenia gravis),因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。,(1) 機制 (mechanism),肌纖維收縮,受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復(fù)。,(2)表現(xiàn)(manife

23、stations),自身免疫性甲狀腺病,(autoimmune thyroid diseases),因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。,刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉(zhuǎn)導通路，使靶細胞功能亢進。 如Graves病阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路的效應(yīng)，導致靶細

24、胞功能低下。 如橋本病,自身免疫性甲狀腺病,TSH,(1) 信號轉(zhuǎn)導(signal transduction),彌漫性甲狀腺腫 (Graves’disease),刺激性抗體模擬TSH 的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼,表現(xiàn) (manifestations),橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作

25、用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫,黏液性水腫(myxedema),3. 繼發(fā)性受體異常,心力衰竭,三、受體后信號轉(zhuǎn)導通路成分異常,霍亂 (Cholera),(1) 機制 (mechanism),劇烈腹瀉，脫水，休克,(2)表現(xiàn) (manifestations),(Acromegaly and gigantism),肢端肥大癥和巨人癥,生長激素(GH)分泌的調(diào)節(jié),GH釋放激素,(regulation of growth

26、hormone secretion),編碼Gs α的基因(GNAS1)突變,機制 (mechanism),30％～40％垂體腺瘤,肢端肥大身材高大,,表現(xiàn) (manifestations),(Disorders of multiple signal molecules during diseases),第三節(jié)多個環(huán)節(jié)細胞信 號轉(zhuǎn)導障礙與疾病,一、胰島素抵抗性糖尿病,(Non-Insulin dependent

27、diabetes mellitus, NIDDM),非胰島素依賴型糖尿病,糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。,I型糖尿病由于胰島B細胞破壞，胰島素絕對不足。,II型糖尿病由于胰島素受體和受體后異常造成靶細胞對胰島素反應(yīng)性降低。,胰島素作用信號轉(zhuǎn)導(signal transduction of insulin),胰島素→受體TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3

28、K 結(jié)合→啟動下游信號轉(zhuǎn)導,Insulin pathway,(1)胰島素受體異常,受體數(shù)量減少 受體與胰島素的親和力降低 受體TPK活性降低,機制 (mechanism),(insulin receptor disorder),(disorders of postreceptor signaltransduction),IRS-1/2下調(diào) 編碼PI3K的基因突變,(2)受體后信號轉(zhuǎn)導異常,表達生長因子樣物質(zhì) 表達生長因子受體類

29、 表達蛋白激酶類 表達信息傳遞分子類 表達核內(nèi)蛋白類,腫瘤 (Tumour),抑制細胞增殖的信號轉(zhuǎn)導過弱,生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉(zhuǎn)導通路異常,細胞的生長負調(diào)控機制減弱或喪失,,高血壓左心肌肥厚,促增殖信號增多： 牽張刺激 激素信號：NE、AngII、ET-1 局部體液因子：TGF，F(xiàn)GF參與的信號途徑： 細胞內(nèi)Na+、Ca2+等陽離子濃度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信

30、號通路 激活PI-3K通路,,GPCR,胞膜,,,Ca2+,離子通道,Ca2+↑,IP3,DAG,,Gq,PI,PLC,PKC,,,Biologic responses,CA, AngⅡ等,G,R,R,,,,,,,,基因表達增加，心肌和血管平滑肌增生,,,細胞內(nèi)Ca2+庫,,炎癥,炎癥細胞活化及炎癥介質(zhì)泛濫的機制示意圖,其他疾病,信號轉(zhuǎn)導治療,(Signal transduction therapy),以信號轉(zhuǎn)導蛋白為靶分

31、子對疾病進行防治。,作業(yè),一、名詞解釋1、Transmembrane signal transduction2、核受體(Nuclear receptor) 3、down regulation；up regulation4、激素抵抗綜合征5、受體減敏(desensitization ) ;受體增敏(hypersensitivity)6、受體病(receptor disease)二、問答題1、簡述霍亂發(fā)生的機制。2、舉例說