多瘤病毒相關(guān)性腎病

1、多瘤病毒相關(guān)性腎病,,多瘤病毒原指鼠多型瘤病毒，于1953年發(fā)現(xiàn)。由于病毒濾液接種小鼠能誘發(fā)多部位上皮細(xì)胞瘤故稱多瘤病毒。是目前已知最小的致癌病毒之一。目前將與此相關(guān)的一類病毒統(tǒng)稱為多瘤病毒。,多瘤病毒生物學(xué)特征,屬乳多空病毒科多瘤病毒屬雙鏈DNA病毒,直徑為40～44nm ，無包膜72個(gè)殼粒組成的二十面立體對稱型抵抗力強(qiáng)，耐酸、醚和乙醇，4。C下可存活數(shù)月，不易被福爾馬林滅活,多瘤病毒生物學(xué)特征,病毒感染細(xì)胞后病毒DNA整

2、合于宿主染色體內(nèi)感染部位多為動物組織器官病毒DNA具有相似的核苷酸序列和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力 病毒內(nèi)部蛋白具有屬特異性的抗原決定簇,多瘤病毒生物學(xué)特征,體外培養(yǎng)病毒增殖良好接種嚙齒類動物多引發(fā)腫瘤 感染性病毒不能在腫瘤中持續(xù)存在病毒能凝聚動物紅細(xì)胞并經(jīng)排泄物等傳播,多瘤病毒生物學(xué)特征,已發(fā)現(xiàn)的多瘤病毒成員共13個(gè)，3種與人類有關(guān)： BKV —— 移植腎功能異?；騿适?JCV —— 進(jìn)行性多

3、灶性白質(zhì)腦病 SV40 —— 為猿類動物病毒，但有腫 瘤原性,BK病毒生物學(xué)特征,BKV是乳頭多瘤空泡病毒科的多瘤病毒亞組成員1971年首次由Cardner報(bào)道與腎移植病人中的有些疾病有關(guān)，命名來源于首位腎移植病人姓名的開頭字母,BKV的流行病學(xué),高傳播性、低致病性傳播途徑： 主要通過呼吸道途徑 可能垂直傳播、糞-口途徑及血液傳播 BKV在大多數(shù)免疫抑制

4、人群普遍存在，并處于致病狀態(tài),BKV的流行病學(xué),免疫系統(tǒng)抑制是導(dǎo)致病毒復(fù)活的原因 BKV對泌尿生殖系統(tǒng)有很強(qiáng)的親嗜性，但在不同病人產(chǎn)生不同的疾病 腎移植病人 —— BKVAN和輸尿管 狹窄 骨髓移植病人 —— 出血性膀胱炎,發(fā)病率,正常人群約有33%存在BKV潛伏，而在免疫抑制狀態(tài)下，約有0.5～20%的人群可出現(xiàn)BKV的激活腎移植術(shù)后的病人約有10～60%尿中有

5、病毒排出，而正常人為0.3～0.85%BKVAN發(fā)病率在1%～8%，常發(fā)生在腎移植術(shù)后第一年,發(fā)病率,據(jù)報(bào)道：美國3～4歲兒童中有BKV抗體陽性率50%左右，到10～11歲時(shí)達(dá)100%，隨著年齡的增長，16歲左右BKV抗體陽性率下降到70～80%瑞典的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在1～13歲兒童，BKV血清陽性率隨年齡的增長迅速提高，7～9歲高達(dá)98%，隨后陽性率隨年齡的增長逐漸下降,感染過程,原發(fā)感染：主要在兒童。通常無癥狀或有輕微呼吸道癥狀

6、病毒進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)潛伏在腎臟當(dāng)免疫功能低下或抑制時(shí)，病毒就會被激活并在尿路上皮內(nèi)不斷復(fù)制，部分從尿中排除形成病毒尿。病毒尿是BKV復(fù)活的標(biāo)志,BKVAN的危險(xiǎn)因素,長期大劑量應(yīng)用免疫抑制劑病毒復(fù)活缺血時(shí)間血清學(xué)陽性患者移植給陰性患者男性和老年人某些免疫抑制藥物：FK506、MMF腎細(xì)胞損傷,腎移植術(shù)后病毒尿的機(jī)理,過度的免疫抑制缺血-再灌注及排異反應(yīng)引起的組織損傷病毒間的相互作用，如與JCV、CMV等,BKVAN

7、的病理表現(xiàn),BKVAN的特征是病毒在小管細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致小管上皮損傷、溶解以及急性腎小管壞死。BKV通過損傷的小管細(xì)胞進(jìn)入小管周圍毛細(xì)血管內(nèi),BKVAN的病理表現(xiàn),光鏡下表現(xiàn)為由浸潤的單核淋巴細(xì)胞、小管炎和核內(nèi)包涵體組成的間質(zhì)性腎炎特征性的病變是細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)嗜堿性核內(nèi)包涵體,周圍沒有明顯的空暈,偶爾呈毛玻璃樣外觀,BKVAN分期,早期 —— 非炎癥期結(jié)構(gòu)破壞期——炎癥期纖維化期晚期 —— 硬化期,臨床表現(xiàn)和預(yù)后,通常表現(xiàn)為

8、移植腎功能進(jìn)行性異常，而無明顯的全身性癥狀常伴隨輸尿管狹窄、淋巴囊腫、尿路細(xì)菌感染、血尿和巨細(xì)胞病毒感染一旦確診，臨床演變多樣，但缺乏有效的治療，預(yù)后較差,輸尿管狹窄,由于BKV寄居在尿道上皮內(nèi)，免疫力下降后使BKV大量復(fù)制，上皮細(xì)胞脫落，輸尿管產(chǎn)生潰瘍，平滑肌細(xì)胞增生，炎癥細(xì)胞浸潤致疤痕修復(fù)，反復(fù)纖維化導(dǎo)致輸尿管狹窄,出血性膀胱炎,腎臟是BK病毒潛伏、感染最常見部位，可經(jīng)免疫組化證實(shí)；原發(fā)性BK病毒感染也可引起其他各種疾病，包

9、括免疫功能正常和免疫功能低下者的出血性和非出血性膀胱炎,檢測方法,尿液中decoy細(xì)胞（圈套細(xì)胞）的檢測PCR法測BKV DNA：組織學(xué)檢查和免疫組化 其他：電鏡檢查，血清學(xué)檢查,尿細(xì)胞學(xué)檢測,decoy 細(xì)胞是指嗜堿性的、胞核較大的脫落腎小管上皮細(xì)胞，其中含有玻璃樣變性的BK病毒包涵體一般認(rèn)為每10高倍鏡視野decoy細(xì)胞>5個(gè)為陽性反應(yīng)decoy細(xì)胞檢測的敏感性100%,特異性98%作為臨床常規(guī)篩選試驗(yàn)

10、,聚合酶鏈反應(yīng),腎移植患者中,病毒血癥與病毒尿癥在數(shù)量上并不存在相關(guān)性,是不同組織中BKV獨(dú)立激活的結(jié)果；BKV尿癥很普遍,而BKV血癥則與BKVAN和移植物排異有關(guān)尿BKV VP1mRNA的敏感性93.8%，特異性93.9%血清BKV-DNA檢測的敏感性100%，特異性為85%,穿刺活檢,是診斷BKVAN 的金標(biāo)準(zhǔn)組織病理(光鏡) 檢查是腎活檢病理診斷的基礎(chǔ),光鏡下可以發(fā)現(xiàn)BKVAN 患者的穿刺標(biāo)本中腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞核增

11、大,核內(nèi)有病毒包涵體,周圍有單核白細(xì)胞浸潤,穿刺活檢,在免疫熒光顯微鏡下未發(fā)現(xiàn)有免疫球蛋白或補(bǔ)體成分的沉積電鏡下可發(fā)現(xiàn)受感染細(xì)胞的核內(nèi)病毒包涵體是由光滑無包膜的、直徑為45 nm 的電子致密顆粒所形成簇狀的類結(jié)晶體組合而成,診斷程序,檢測尿中BKV，如陽性則進(jìn)入下一步尿檢陽性者行PCR檢測，如陰性則列為BKVAN的低危人群。若血陽性則再進(jìn)入下一步血陽性者作移植腎穿刺病理檢查，如病理排除則列入高危人群，如病理確診為BKVAN則

12、進(jìn)入治療階段,與移植物排斥反應(yīng)的鑒別診斷,用免疫表型指導(dǎo)鑒別診斷，和排斥反應(yīng)相比BKVAN 間質(zhì)浸潤的淋巴細(xì)胞中有較多的B細(xì)胞(CD20) ,而且細(xì)胞毒性T 細(xì)胞較少;免疫組織化學(xué)檢測排斥反應(yīng)標(biāo)本中表達(dá)HLA-DR 和C4d,治療,僅為病毒尿則密切隨訪，不改變免疫抑制劑治療方案如出現(xiàn)病毒血癥，則暫停輔助性治療劑（如硫唑嘌呤或MMF)。如病毒血癥持續(xù)，再將FK506或CsA減至最低可承受劑量（以不排斥為度）,治療,如組織學(xué)排除BKVA

13、N，則在原治療方案上觀察。視腎功能的變化決定是否再作腎穿刺活檢如病毒血癥仍存在，或出現(xiàn)腎功能異常，則建議行腎穿刺活檢，組織學(xué)上證實(shí)有無BKVAN存在，并排除急性排斥后再作劑量進(jìn)一步調(diào)整,治療,如組織學(xué)發(fā)現(xiàn)為BKVAN，則進(jìn)一步降低FK506或CsA的劑量和濃度或再加抗病毒治療如同時(shí)合并排斥反應(yīng),則二步法治療:先作短暫抗排斥治療,待排斥控制后再降低免疫抑制程度藥物:西多福韋（Cidofovir）有抗多瘤病毒作用,但腎毒性較大,