腫瘤病因?qū)W

1、第八節(jié) 腫瘤的病因和發(fā)病機制Causes and Mechanisms,腫瘤病因?qū)W,一、環(huán)境因素： ㈠化學(xué)因素 ㈡物理因素 ㈢生物因素 二、內(nèi)部因素： ㈠遺傳因素 ㈡內(nèi)分泌因素 ㈢免疫因素,★致癌物(carcinogen)：導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的物質(zhì)統(tǒng)稱為致癌物。致癌物在癌癥發(fā)生過程中引起其始發(fā)變化，起著啟動(

2、 Initiation)作用，也叫激發(fā)作用。 ◎直接致癌物：不需在體內(nèi)進行代謝轉(zhuǎn)化即可致癌。 ◎間接致癌物：經(jīng)代謝產(chǎn)生最終致癌物，通過親電子基團與DNA共價結(jié)合，引起基因突變。,一、環(huán)境因素,★促癌物(promoter)：本身無致癌作用，但可增加致癌物的致癌性。促癌物起著促發(fā) (promotion)作用。促癌物如巴豆油、激素、酚和某些藥物主要通過誘導(dǎo)細胞的增殖參與腫瘤的發(fā)生。,★惡性腫瘤的形成常常是啟發(fā)作用和促發(fā)作用的協(xié)同。,

3、二、化學(xué)因素,㈠直接化學(xué)致癌物：較少見，一般為弱致癌劑，致癌時間較長。,①烷化劑與?；瘎骸虬籽?、淋巴瘤和卵巢癌的病人，經(jīng)某些抗癌藥后病變已經(jīng)痊愈或已被控制，但數(shù)年后可能發(fā)生第二種腫瘤，通常是粒細胞性白血病。,◎烷化劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Wegener肉芽腫后，發(fā)生惡性腫瘤的機率大大高于正常人。,(1)多環(huán)芳烴類：以3,4-苯丙芘為代表，具有致癌性強、存在廣泛等特點?！嬖谟诿簾?、瀝青、煙草的煙霧中，或煙熏和燒烤的魚、肉等食品中

4、※長期吸入或食入后可導(dǎo)致肺癌胃癌。,㈡間接化學(xué)致癌物,化學(xué)因素,化學(xué)因素,※亞硝酸鹽是肉、魚類食品的防腐劑與著色劑，亞硝酸鹽在胃內(nèi)的酸性環(huán)境下與食物中的二級胺合成亞硝胺，具有較強的致癌作用。,(2)亞硝胺類：,※致癌譜廣，與肝癌、胃腸癌、食管癌有關(guān)。,化學(xué)因素,化學(xué)因素,※芳香胺類與印染廠工人和橡膠工人的膀胱癌發(fā)生率較高（50倍于正常人）有關(guān)。,⑶芳香胺類：,在數(shù)十種致癌的霉菌毒素中，黃曲霉毒素致癌性最強，主要誘發(fā)肝癌。黃曲霉毒素廣泛

5、存在于霉變的花生、玉米及谷物中，具有化學(xué)性穩(wěn)定的特點，煮熟后仍有活性。,(4)真菌毒素,化學(xué)因素,酸菜腌制時常有一層白色的霉苔?？煞蛛x出一種地霉菌，動物實驗中其毒素可促進甲芐基亞硝胺對小鼠胃及大鼠食管的致癌作用。,化學(xué)因素,㈠物理因素,◎長期接觸X射線而無防護時，?？砂l(fā)生皮膚癌、白血病。,1.電離輻射：包括 x線、γ射線和亞原子微粒(α粒子、β粒子、質(zhì)子和中子) 等均能誘發(fā)染色體斷裂、移位、基因點突變而增加腫瘤發(fā)病率。,物理因素,,物理

6、因素,◎日本長崎、廣島在二戰(zhàn)時受原子彈爆炸影響白血病、甲狀腺癌等的發(fā)生率增高。,2.紫外線：紫外線長期照射可使DNA受損，DNA鏈的核苷酸切除修復(fù)能力被抑制，易導(dǎo)致外露皮膚鱗癌、基底細胞癌、黑色素瘤。白種人或照射后色素不增加的有色人種最易發(fā)生。,著色性干皮病為常染色體隱性遺傳病，先天性缺乏DNA修復(fù)酶，經(jīng)紫外光照射后易患皮膚基底細胞癌、磷狀細胞癌或黑色素瘤。,著色性干皮病,3.異物: 長期吸入石棉纖維粉塵，可引起胸膜間皮瘤；有報道

7、人工乳房可發(fā)生乳腺癌,物理因素,4.慢性炎癥刺激:慢性子宮頸炎、胃潰瘍、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、皮膚慢性潰瘍等病可癌變。,慢性炎癥刺激 ↓ 細胞生長因子↑→反復(fù)增生修復(fù) ↓ DNA突變—癌變,5.熱輻射：我國北方人的“炕癌”等。6.創(chuàng)傷：骨肉瘤、睪丸腫瘤、宮頸癌等可能與創(chuàng)

8、傷有關(guān)。,,㈢生物因素,1.致瘤病毒：越來越多的證據(jù)顯示人類某些腫瘤是病毒源性，或與病毒相關(guān)。,⑴ DNA致瘤病毒：※人類乳頭瘤病毒—子宮頸、口腔和咽喉部、 肛門生殖器區(qū)域的鱗癌※EB病毒—鼻咽癌、淋巴瘤※乙型肝炎病毒—肝癌,⑵ RNA致瘤病毒：※人類T細胞白血病病毒I —常通過性傳播—T細

9、 胞白血病 /淋巴瘤※丙型肝炎病毒—通過血液或體液傳播—肝癌,生物因素,2.細菌,※幽門螺旋桿菌與胃的低度惡性B細胞性淋巴瘤有關(guān)。,3.寄生蟲,埃及血吸蟲---膀胱癌日本血吸蟲---結(jié)腸癌華支睪吸蟲---肝膽管細胞癌,二、內(nèi)部因素：,㈠遺傳因素㈡免疫因素㈢年齡因素㈣性別與內(nèi)分泌因素,1.常染色體顯性遺傳：遺傳因素起決定作用；2.常染色體隱性遺傳：遺傳因素決定著對腫瘤發(fā)生的易感性；3.遺傳因素

10、和環(huán)境因素協(xié)同作用：此類腫瘤具有家族聚集傾向，,㈠遺傳因素,遺傳因素,1.常染色體顯性遺傳,遺傳因素,※多為腫瘤抑制基因的缺失。,※腫瘤的發(fā)生特點: 發(fā)病早，常有家族史，常呈多發(fā)性，常累及雙側(cè)器官。,※家族性腺瘤性息肉病、視網(wǎng)膜母細胞瘤、神經(jīng)纖維瘤病、腎母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤等,遺傳因素,常染色體顯性遺傳,腎母細胞瘤,神經(jīng)母細胞瘤,2.常染色體隱性遺傳,3.遺傳因素和環(huán)境因素協(xié)同作用,決定這類腫瘤的遺傳因素是屬于多基因的，環(huán)境因素在腫瘤

11、的發(fā)生中更為重要。目前發(fā)現(xiàn)很多常見腫瘤有家族聚集傾向，,乳腺癌、胃腸癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。,免疫因素,㈡免疫因素,腫瘤抗原,(1)腫瘤特異性抗原： ⑵腫瘤相關(guān)抗原：,2.抗腫瘤的免疫效應(yīng)機制,腫瘤免疫反應(yīng)以細胞免疫為主，體液免疫為輔。細胞毒性T細胞(CTL)、自然殺傷細胞(nature killing cell,NK)巨噬細胞。,免疫因素,3.腫瘤的免疫監(jiān)視,先天性免疫缺陷病的病人有

12、5％發(fā)生惡性腫瘤。獲得性免疫功能缺陷，如艾滋病患者常伴發(fā)Kaposi肉瘤和淋巴瘤。,①與腫瘤的演進有關(guān)：②腫瘤免疫抑制因子的釋放：使免疫活性細胞受到抑制。,4.腫瘤的免疫逃避,免疫因素,◎有些腫瘤好發(fā)于兒童期可能與其免疫系統(tǒng)尚不健全有關(guān)；◎骨肉瘤易發(fā)生在骨骼仍處于發(fā)育階段的青少年；◎大多數(shù)癌多見于中老年人，可能因其免疫功能衰退有關(guān)。,㈢年齡因素,※鼻咽癌、肺癌和消化系統(tǒng)的癌多見于男性；而甲狀腺、膽囊及膀胱的腫瘤則女性多發(fā)。

13、※乳腺癌、子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生發(fā)展可能與雌激素水平過高有關(guān)。切除卵巢或用雄激素治療，可使乳腺癌體積縮小。,㈣性別與內(nèi)分泌因素,腫瘤發(fā)病學(xué),㈠癌基因㈡腫瘤抑制基因㈢凋亡調(diào)節(jié)基因㈣ DNA修復(fù)基因,㈠癌基因（ oncogene）,Bishop和Varmus于1976年發(fā)現(xiàn)在RNA病毒中有能誘發(fā)宿主動物細胞轉(zhuǎn)化形成腫瘤的基因片段，稱其為病毒癌基因（viral oncogene，v-onc）。后來發(fā)現(xiàn)在正常人體細胞的DNA中也存在類似的D

14、NA序列，稱為原癌基因（proto- oncogene）。 Bishop和Varmus因此而獲得了1989年諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎。,,,,癌基因,★原癌基因：是存在于正常細胞內(nèi)，能被某些因素活化而能促使細胞表型惡性轉(zhuǎn)化的基因系列。被激活則成為癌基因。,★癌基因（細胞癌基因）：是指能參與或直接導(dǎo)致正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變的任何基因系列。,主要的癌基因及其激活方式和相關(guān)的人類腫瘤,(二) 腫瘤抑制基因,與原癌基因編碼的蛋白質(zhì)促進細胞生長相

15、反，存在于正常細胞內(nèi)的另一類對細胞的增殖起著負調(diào)節(jié)作用的基因是腫瘤抑制基因；這類因功能異?；騿适Ш髤⑴c或?qū)е履[瘤發(fā)生或惡變的基因稱為腫瘤抑制基因,★主要的抑癌基因和相關(guān)的人類腫瘤,抑癌基因,p53基因是研究最廣泛的腫瘤抑制基因，又被稱為“分子警察”。 在超過50%的人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有p53基因的突變或丟失，約70-80%的大腸癌有p53基因的突變,p53基因,(三) 凋亡調(diào)節(jié)基因,Bcl-2基因

16、 ↓（-） 程序性死亡 ↑（+） Bax基因,有些基因調(diào)節(jié)細胞的程序性細胞死亡。,㈣ DNA修復(fù)基因,DNA修復(fù)基因?qū)S持機體遺傳基因組的穩(wěn)定非常重要。,★切除修復(fù)系統(tǒng)：1.核苷酸切除修復(fù)

17、 2.堿基切除修復(fù),各種外部和內(nèi)部的致瘤因素可引起細胞非致死性的DNA損壞，從而使癌基因激活或/和滅活抑癌基因，加之凋亡調(diào)節(jié)基因或/和DNA修復(fù)基因的改變，使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化形成腫瘤，所以，腫瘤從本質(zhì)上說是基因病。,環(huán)境因素,內(nèi)部因素,基因改變,腫瘤的發(fā)生發(fā)展是異常復(fù)雜的，目前了解的只是冰山的一角，還有許多未知的領(lǐng)域。但以下幾點是迄今比較肯定的：①腫瘤從遺傳學(xué)的角度上來說是一種基因病。②腫瘤的形成是瘤細胞單克隆性擴增的結(jié)果。