有機化學的回顧與展望ppt課件

1、1,,手性藥物,李立元 黃景輝,2,(S)-thalidomide,(R)-thalidomide,反應停：手性藥物S-構型 止吐R-構型 致畸,3,手性(Chirality)：自然界的基本屬性,組成生命活動的基本化學物質(zhì)是手性化合物！手性藥物：一把鑰匙開一把鎖！,氨基酸---蛋白質(zhì)糖---多糖核酸---DNA,2/3以上開發(fā)中的藥物為手性市場上40%的手性藥物為單一異構體2002年全球

2、手性藥物市場1590億美元,4,van’t Hoff (1874) in UtrechtLe Bel (1874) in Paris提出手性化合物的概念,5,長瓣兜蘭 花兩側長瓣的螺旋是左右對稱的，右側是左旋，左側是右旋。 ——《科學》2002,Vol.54, No.55,6,雖然產(chǎn)生這種手性的確切機理、起源和過程仍是科學上的未解之謎，但有一點是明確的：這些分子的作用以至于生命過程均與手性有關。

3、 對映體的不同生理性質(zhì)是由于它們的分子的立體結構在生物體內(nèi)引起不同的分子識別造成的這個現(xiàn)象稱為“手性識別”。這種識別可比喻為手與手套的關系，右手能套進右手套，而左手就套不進右手套。,手套與左右手的相互關系,7,Scientific American 1990, 98,8,2001年諾貝爾獎：不對稱催化,從實驗室到工廠（1984）,9,在生命的產(chǎn)生、演變、進化這樣漫長的過程中，自然界造就了許多分子，手性分子占去了很大的比例。構成蛋白質(zhì)的

4、氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖和核酸的單糖是 D 型糖。人們甚至發(fā)現(xiàn)，1969年墜落在澳大利亞默奇森的隕石中的氨基酸也主要是L 型的。 耐人尋味的是，太陽系的所有天體（包括小行星）都是按照右旋方向旋轉的，稱為右手定則（李競：科學時報，2001年11月25日）。,(-)-乳酸(R) (+)-乳酸 (S),手性與手性藥物,單一對映體

5、 消旋體 不對稱碳原子,10,手性與手性藥物化合物的活性關系以及表現(xiàn)出的錯綜復雜的藥代動力學和藥效學特征,在許多情況下，化合物的一對對映體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。 使用單一對映體的必要性只有一種對映體具有所要求的藥理活性， (++) 或 (+) 而另一種對映體則沒有顯著的藥理作用； (2)

6、 一對對映體中的兩個化合物都有等同的或 (-) 近乎等同的定性和定量的藥理活性；兩種對映體具有定量上等同，但定性上不同的活性； (+) 或 (++)(4)各種對映體具有定量上不同的活性； (+) 或 (-),人體的手性環(huán)境和特異的對映體相互作用，導致手性藥物對映體藥代動力學和藥效學的立體選擇性(stereoselectivity) 差異，使臨床應用手性藥物出現(xiàn)復雜性。1. 吸收 2

7、. 分布 3. 代謝 4. 排泄,11,表1. 一些具有不同手性的藥物的藥效差別,具有手性因素的藥物，必須對不同的異構體分別給出藥理、毒理數(shù)據(jù)，并傾向于以單一體出售,12,這種差異的例子很多。治療哮喘病的沙丁胺醇就是一例。它的有效對映體的藥理活性要比另一對映體的大80倍。又例如，L-多巴是治療帕金森癥的藥物，作為“前藥”攝入病人體內(nèi)，再由體內(nèi)的酶將多巴轉化為具有藥理作用的多巴胺。由于人體內(nèi)的酶對該“前藥”多巴是專一性的，只有左旋

8、的L-多巴胺被酶所轉化，因此，服用消旋的多巴的話，右旋多巴不被酶所轉化，日積月累在人體內(nèi)沉淀下來，勢必對病人造成新的危害。如果手性藥物的兩個對映體的藥理活性相當，它們的毒副作用無差別，那就沒有必要服用單一對映體的藥了。,(-)-(R)-沙丁胺醇,(-)-L-多巴,蓋替沙星,13,(Timolol)是已知作用最強的b-腎上腺素受體阻斷劑，作用強度為普萘洛爾(propranolol)的8倍，臨床用于治療高血壓、心絞痛、青光眼等。特別對于原發(fā)

9、性開角型青光眼有良好的效果，優(yōu)于傳統(tǒng)的降眼壓藥。目前臨床使用的是(S)-(-)-Timolo對映體滴眼液，對于哮喘病人禁用，長期持續(xù)使用則會引起較為嚴重的副作用甚至致命。(R)-(+)-Timolo對映體在動物實驗上其對b-腎上腺素受體阻斷作用小于(S)-(-)-Timolol對映體，但是在降低眼壓方面其作用減少的不多。(S)-(-)-Timolol對映體的b2受體阻斷作用是(R)-(+)-Timolol對映體的49倍，其收縮支氣管的作

10、用是(R)-(+)-Timolol對映體的13倍，但其降低眼壓的作用僅為(R)-(+)-Timolol對映體的4倍。因而(R)-(+)-Timolol對映體有可能成為比(S)-(-)-Timolol更為安全的、更少全身副作用的治療青光眼的手性藥物。,(R)-(+)-Timolol (S)-(-)-Timolol,14,(S)-普萘洛爾, 98 倍(S)-萘普生, 35 倍 (S)-奧美拉唑,L-多巴

11、 右異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide) 蓋替沙星 抗腫瘤藥,15,鹽酸舍曲林 (-)-酒石酸左啡諾 右旋雷佐生 (鎮(zhèn)痛劑，比嗎啡強5倍) (減輕毒副作用),(+)(1R,3S) > (

12、-)(1S,3R) Azasetron 羅格列酮 30倍 (5HTa 受體拮抗劑),Tetrahedron Lett., 2002, 43, 4951,16,手性藥物政策與市場情況,近年來許多國家的藥政部門對手性藥物的開發(fā)、專利申請及注冊，開始作出相應的規(guī)定。美國食品與藥物管理局(FDA)在1992年的政策規(guī)定：對于含有手性因素的藥物傾向于發(fā)

13、展單一對映體產(chǎn)品。隨后又表示鼓勵把已在銷售的外消旋藥物轉化為手性藥物稱為“手性轉換”；對于申請新的外消旋藥物，則要求對兩個對映體都必須提供詳細的生理活性和毒理數(shù)據(jù)，而不得作為相同物質(zhì)對待。 據(jù)美國C&EN刊物在1999年的報道，全球單一對映體藥物依然持續(xù)增長，年銷售億達到964億美元。到2000年，年銷售額已突破1300億美元。按1998年的統(tǒng)計。全球最暢銷的500種藥中，以單一異構體銷售的手性藥物占一半以上，

14、占其總銷售額的52%。,17,手性藥物帶來的市場效益及增長的需求,2001年 手性藥物銷售1472億美元2000年 手性藥物銷售1320億美元，比1999年增加13%1999年 手性藥物銷售1170億美元1997年手性藥物銷售 910億美元， 比1996年增加21%1993年手性藥物銷售 356億美元， 比1992年增加22%1990年手性藥物銷售 180億美元,1997年全世界100個熱銷藥物中，50個是單