特殊用人群藥孕婦

1、,第一節(jié) 概述,懷孕的婦女都希望生一個健康的嬰兒，祈求不要生一個畸形嬰兒。,妊娠期用藥,婦女妊娠前6個月內(nèi)用藥 15%妊娠第2-3個月用藥 20% 妊娠期平均用藥3.8個處方 （Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種 75% （Qairk等，1986）,妊娠期用藥問題受到重視的原因,1.化學(xué)

2、合成藥物的不斷增加，有的藥物在妊娠期的使用已發(fā)現(xiàn)有致畸形作用。2.妊娠期用藥的情況普遍存在，知情/不知情/主動/被動。3.煙、酒、藥癮、放射對子代健康影響的認(rèn)識逐漸深化。4.妊娠期中藥的應(yīng)用也存在隱患。,妊娠期用藥對胎兒的危害,毒性作用 一般情況下，藥物的毒性作用在妊娠早期可以導(dǎo)致胚胎死亡，流產(chǎn)。在中晚期則會影響胎兒的發(fā)育，出生低體重兒或低能兒。如果藥物僅是影響了胎兒的某一臟器功能，就會使這一臟器功能異常，以致引起各種新生

3、兒疾病。胎兒畸形 畸形所引起的危害，表現(xiàn)為胎死宮內(nèi)或出生不久死亡，存活的新生兒并發(fā)有畸形。,藥物影響妊娠過程,藥物可引起子宮收縮而導(dǎo)致流產(chǎn)，如峻瀉藥和奎寧等。,典型事例（Ⅰ）,1.Thalidomide反應(yīng)停：鎮(zhèn)靜、催化劑50年代末在西德、英國等地開始使用，孕婦為用藥對象之一。2.澳大利亞首先有一組報導(dǎo)，肢體縮短合并或完全缺失： 德國：1959年報告 1例 1960年報告

4、 30例 1961年報告 154例,典型事例（Ⅱ）,Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠時曾以大量DES治療流產(chǎn)，量達(dá)1-300mg/日。1953年已有研究證明其無效性，60年代發(fā)現(xiàn)曾在早期妊娠時用DES的孕婦與其子代的女性在以后發(fā)生陰道腺病及陰道透明細(xì)胞癌（6-27）。 1971年FDA禁止使用,由于每年都有很多一類藥上市，對胎兒的

5、影響不能確切了解。。藥物在上市之前不可能在妊娠婦女先進(jìn)行對胎兒有無不良影響的研究結(jié)果。,人類畸形的原因（％）,遺傳 20染色體異常 5環(huán)境因素 10 放射

6、 <1 感染 2-3 （風(fēng)疹，巨型細(xì)胞病毒，弓形體等） 藥物及化學(xué)物質(zhì) 4-5多因素/不明 65（如先天性心臟畸形，神經(jīng)管畸形，面裂等）,在60年代初期確定反應(yīng)停的致畸作用之后到1996年只有不到30種藥物被確定對人類有致

7、畸作用，在臨床應(yīng)用的品種更少。,由此可知只有少數(shù)幾種藥物明確對胎兒有害，其他的藥物只是可能，因此在有些情況下醫(yī)生也很難決定用藥對母體的利益是否超過對胎兒的潛在危險。,13,第二節(jié) 妊娠期藥代動力學(xué)特點,,,2024/3/8,14,藥物吸收更完全 妊娠期間，由于受孕激素影響，胃腸系統(tǒng)的張力和活動減弱。使胃腸道排空時間延遲，但對小腸的吸收功能無影響。以致使藥物在胃腸道內(nèi)停留時間延長，吸收更充分。藥物吸收時間延遲

8、 妊娠晚期由于血液動力學(xué)的改變，下肢血液回流遲緩，影響皮下和肌肉注射藥物的吸收，而要快速起作用的藥物應(yīng)采取靜脈注射的方法。,2024/3/8,妊娠期藥物的吸收,15,妊娠期間母體血容量增加至35%，并維持到分娩時。其中血漿容積約增加50%，藥物分布容積亦隨之增加，藥物的濃度相對減少。故藥物需要量較非孕期增加。,2024/3/8,妊娠期藥物的分布,16,妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大。很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素等物質(zhì)所

9、占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦藥效增高。體外試驗非結(jié)合型增加的常用藥物有：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，利多卡因等。,2024/3/8,藥物與蛋白結(jié)合,17,妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化，使肝臟對藥物的生物轉(zhuǎn)化功能下降，容易產(chǎn)生藥物蓄積中毒。妊娠期高雌激素水平的影響，使膽汁郁積，藥物從肝清除速度減慢；,2024/3/8,妊娠期藥物的代謝,18,孕婦心搏出量和腎血流量的增加，腎小球濾過率增加約50％，主要從尿中排出的藥物，從腎排出

10、的過程加快。晚期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，藥物排泄減慢減少，反使藥物容易在體內(nèi)蓄積，應(yīng)加以重視。,2024/3/8,妊娠期藥物的排泄,19,第三節(jié) 胎兒的藥代動力學(xué)特點,藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎兒藥物分布胎兒的藥物代謝胎兒的藥物排泄,2024/3/8,20,藥物在胎兒體內(nèi)的吸收,胎盤轉(zhuǎn)運   是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過肝臟時亦存在首過效應(yīng)。羊膜

11、轉(zhuǎn)運  藥物于羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量僅為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。,2024/3/8,21,血循環(huán)量對胎兒體內(nèi)藥物分布影響大肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血經(jīng)經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,2024/3/8,胎兒藥物的分布,一部分臍靜脈血經(jīng)

12、靜脈導(dǎo)管繞過肝臟直接進(jìn)入右心房，藥物經(jīng)肝臟代謝減少，活性藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度提高，這在對母體直接快速靜脈注射藥物時值得注意。正常狀態(tài)下，母血pH為7.4，胎血pH為7.25，這一差異能影響非結(jié)合型藥物的解離度，進(jìn)而影響其胎盤轉(zhuǎn)運。,2024/3/8,22,藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合  由于胎兒的血漿蛋白含量低于母體，故胎兒藥物血漿蛋白結(jié)合率低于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進(jìn)入組織。,202

13、4/3/8,23,24,許多藥物的代謝在肝臟進(jìn)行，而胎盤和腎上腺也承擔(dān)某些藥物的代謝任務(wù)。肝臟代謝  自妊娠三個月起，富含微粒體酶的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開始出現(xiàn)在胎兒體內(nèi)，胎兒肝臟開始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。肝外代謝  與成年人相比，胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。,2024/3/8,胎兒藥物代謝,25,妊娠11～14周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球濾過率低，藥物及其代謝產(chǎn)物

14、排泄慢。經(jīng)腎排泄的藥物或代謝物會轉(zhuǎn)入羊水被胎兒吞咽再吸收。 藥物及其代謝產(chǎn)物通過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運是最終排泄途徑。代謝后極性和水溶性均增大的藥物，如沙立度胺（反應(yīng)停）致畸是因為其水溶性代謝產(chǎn)物在胎兒體內(nèi)蓄積所致。,2024/3/8,胎兒藥物的排泄,一、藥物經(jīng)胎盤至胚胎或胎兒的量 包括母親用藥量、胎盤、胎兒的藥代動力學(xué)影響，包括藥物的分子量、通透性、分布、代謝及排出。 藥物的劑量：小劑量藥物有時只造成暫時的影響，而大劑

15、量藥物可致胎兒死亡。用藥持續(xù)時間長和重復(fù)使用均會加重對胎兒的危害。,藥物對胎兒毒性的判斷,第四節(jié) 妊娠期合理用藥問題,二、藥物暴露于胎兒的確切時間及長度 1. 受精后2-3周，孕卵著床前后，遵循“全”或“無” 定律?！叭眹?yán)重影響，胚胎死亡，流產(chǎn)。 “無”無影響或極少量細(xì)胞受損，其它細(xì)胞分裂代償。 2. 受精后3-8（停經(jīng)后5-10周）主要根據(jù)時間及各主要靶器官的影響，可以使特定器官發(fā)育停滯、異常此為“致畸形

16、高度致敏期”。 3. 受精第9周后對各器官的影響 其它器官持續(xù)生長發(fā)育以及功能逐步完成, 但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)以及牙齒，尤以神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育為持續(xù)的。,藥物對胎兒毒性的判斷,三、藥物的親和性：藥物對胎兒的危害與遺傳素質(zhì)有關(guān)，不同人或不同種類的動物胚胎對藥物反應(yīng)不同，如藥物反應(yīng)停，對人類比動物敏感60~700倍，而引起胎兒畸形。四、母親、胎兒、胎盤的生理狀態(tài)如母親發(fā)熱或營養(yǎng)不良，可進(jìn)一步誘導(dǎo)對藥物損害的易感性

17、五、母親胎兒的個體基本遺傳結(jié)構(gòu)的影響六、同時受其它化學(xué)藥物的影響 相同作用相加或逆向作用減弱，機(jī)理尚不明確，以預(yù)測。,29,畸形主要發(fā)生在器官形成期妊娠4個月以后，藥物致畸的敏感性降低，對尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。,2024/3/8,用

18、藥與致畸的關(guān)系,FDA妊娠期用藥對胎兒危險度分類,A 有人類為對照組證明對胎兒無危險。屬此 類者僅少數(shù)藥，例如多種維生素等。B 在動物繁殖性研究中（并未進(jìn)行孕婦的對照研究），未見到對胎仔的影響，在動物繁殖性研究中表現(xiàn)有副作用，這些副作用并未在孕婦妊娠頭三個月得到證實，在以后六個月也無對胎兒危害的證據(jù)。有明確指征時慎用,C 對動物和人類無恰當(dāng)?shù)难芯?，或者動?實驗對胎兒不利，但對人類又無可利用的有價值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期

19、所用的藥 物或處方屬于此類。在確有應(yīng)用指征時，充分權(quán)衡利弊決定是否選用 D 已有證據(jù)證明該藥物對胎兒有危險，避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風(fēng)險時嚴(yán)密觀察下慎用。,X 已證明妊娠期用此藥其危險性明顯大于任何有利之處。 禁用 例如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒 發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血 管多種異常。,綜上所述：A級：對孕婦

20、安全 B級：對孕婦相對安全。 C級：對孕婦權(quán)衡利弊后慎用。 D級：是在萬不得已時才可使用。 X級：絕對禁止使用。 妊娠期用藥應(yīng)充分告知患者,對動物實驗致畸的評估問題,所用的藥量均遠(yuǎn)高于治療量。實驗動物的數(shù)量往往有限。不同動物對藥物的反應(yīng)不同。

21、 （例如反應(yīng)停）動物可發(fā)生致畸作用而人類則無。,妊娠期常用的抗生素藥物FDA分類,抗菌素：青霉素族PenicillinsB頭孢菌素族CephalosporinsB紅霉素ErythromycinB(替代青霉素耐藥)甲硝唑MetronidazoleB,36,鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素對聽神經(jīng)有損害；氯霉素可導(dǎo)致“灰嬰綜合征”；四環(huán)素可致乳牙色素沉著和骨骼發(fā)育遲緩；呋喃妥因可能

22、導(dǎo)致溶血；磺胺類藥物致核黃疸。這些藥物妊娠期不宜應(yīng)用。,,以下抗生素須引起足夠重視,2024/3/8,妊娠期常用藥物FDA分類,抗真菌氟康唑FluconazoleC伊曲康唑ItraconazoleC兩性霉素AmphotericinB灰黃霉素GriseofulvinD (治療皮膚、指甲、頭皮感染，有報告聯(lián)體雙胎，動物實驗子代神經(jīng)系統(tǒng)骨骼系統(tǒng)異常),妊娠期常用藥物FDA分類,抗病毒藥：阿昔洛韋

23、 B無環(huán)鳥苷 AcyclovirC 用于herps virus Varicella-zoster virus更昔洛韋 GranciclovirC病毒唑 X,退熱鎮(zhèn)痛藥,阿斯匹林 Aspirin C對乙酰氨基酚

24、 Paracetamol撲熱息痛 B萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B布洛酚 IbuprofenB吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 D,妊娠期常用的心血管藥物FDA分類,? －腎上腺素能阻滯劑 C（ ? －blockers）從理論上講， ? 受體阻滯藥有促子宮收縮作用，故出現(xiàn)先兆早產(chǎn)征兆的孕婦不宜使用本品。鑒于本品對新

25、生兒可產(chǎn)生較持久的! 受體阻滯作用，故新生兒在出生前接觸本品者，于初生1 日-2 日內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察是否出現(xiàn)心動過緩和其他癥狀。,鈣通道拮抗劑CCailcium Channel Antagonists硝苯吡啶Nifedipine（心痛定） 冠狀動脈擴(kuò)張劑戊脈安Verapamil(異博定),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類D 在懷孕的兔和羊的實驗中還觀察到，卡托普利可降低子宮1 胎盤血流灌注，致胎

26、仔宮內(nèi)缺氧。妊娠中、晚期應(yīng)抗高血壓藥用卡托普利可減少子宮% 胎盤血液灌注，致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。另外可使胎兒發(fā)生低血壓，腎臟血供應(yīng)不足，腎功能受損，引起少尿或無尿，并由此發(fā)生羊水過少，故孕婦在妊娠中、晚期不宜應(yīng)用本品甲基多巴MethyldopaC肼苯達(dá)嗪HydralazineC 鈣通道阻滯藥 C,43,降血糖藥,胰島素使妊娠合并糖尿病的圍產(chǎn)嬰兒死亡率由60％下降至3％。藥物治療時，甲苯磺丁脲

27、有致畸作用的報道，苯乙雙胍可使新生兒黃疸加重，均屬D類藥；第二代磺酰脲類口服降血糖藥孕婦禁用。胰島素為B類藥，安全性大，不能通過胎盤，動物試驗無致畸作用，是目前最常用的降血糖藥。阿卡波糖 , B類藥,2024/3/8,44,腎上腺皮質(zhì)激素,孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍；地塞米松被列為C類。,2024/3/8,45,性激素類藥,妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后

28、的陰道腺癌、透明細(xì)胞癌的發(fā)生。習(xí)慣性流產(chǎn)確定是孕酮不足引起者，應(yīng)用天然的孕激素黃體酮。不宜大劑量、長時間使用。妊娠12周到第15周末——小心荷爾蒙,2024/3/8,性激素類藥,甲硫咪唑 D級PTU(丙基硫氧嘧啶） D級,KeIIy（1984）綜合13個報告750，000次妊娠中:合并癲癇者，畸形率為70‰無癲癇者，畸形率為30‰癲癇本身可增加畸形率抗癲癇藥物亦可增加畸形率,抗癲

29、癇藥物,導(dǎo)致致畸原理與葉酸缺乏有關(guān),抗癲癇藥物阻止葉酸代謝 服用：苯妥英 Phenyltoin苯比妥 Phenobarbital 常伴有葉酸撲癇酮 Primidone 缺乏卡馬西平 Carbamazepine （Donaldson,1989） 丙戊酸 Va

30、lproic acid,,已有很多報告 （Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）,癲癇患者在妊娠前，葉酸水平下降，服用葉酸后，葉酸水平上升。妊娠后致畸率下降（動物及人）。英國亦有補(bǔ)充葉酸4mg/日，可降低畸形率的報告。,用藥時間問題,在早期妊娠時用藥致畸率升高在中、晚期妊娠時用藥與無癲癇者相同

31、 （Annegers等，1978）多種藥物聯(lián)合治療增加致畸約為1.6-4,2倍 （Hauser等，1990）,抗癲癇藥對癲癇患者所致的畸形,大畸形

32、 小畸形先天性心臟病 智力低下口－面裂 面部器官距離過遠(yuǎn)神經(jīng)管缺陷 （指）發(fā)育不良小頭,,,,52,,抗感染藥 細(xì)菌感染 —— PG 真菌感染 —— 克霉唑、制霉菌素 寄生蟲感染 —— 甲硝唑(

33、?)、氯喹 強(qiáng)心、抗心律失常、抗高血壓藥大多安全,,妊娠期常用藥物（小結(jié)）,2024/3/8,53,,抗驚厥藥 —— MgSO4平喘藥 —— ß2受體激動藥、氨茶堿降血糖藥 —— 胰島素腎上腺皮質(zhì)激素 —— 潑尼松性激素類藥 —— 保胎用黃體酮（少量、短時）避孕藥者應(yīng)在徹底停藥半年以后再孕，方可避免因用藥不當(dāng)而引起的畸形或癡呆兒出生。,2024/3/8,妊娠期合理用藥原則,1.有明確的指征，選擇對胚