讓真菌可視化

1、,血液科 ---之讓真菌可視化篇,溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 俞 康,主要內容：,一、五年數據看真菌的變遷。二、從CT/培養(yǎng)/鏡檢尋找真菌的影子。三、GM試驗、抗體檢測、PCR檢測四、總結,曲霉菌是呼吸系統(tǒng)侵襲性真菌病最常見的病原菌,來自一項1989年-2007年臟器真菌感染的流行病學研究顯示，72%的呼吸系統(tǒng)真菌感染病原菌為曲霉菌1,目前尚沒有念珠菌肺炎的標準診斷流程，臨床公認念珠菌性肺炎在重癥患者中非常

2、少見2,1. Kume H,Yamazaki T,Togano T, et al.Med.Mycol.J. (2011) ,52:2185-64862. Ricard JD,Intensive Care Med (2009) ,35:1500–1502,肺部CT可以通過對患者的早期評估提高侵襲性肺曲霉菌病患者的生存率,COPD--IPA,WHY?,一項回顧性研究中，入組37例確診和臨床診斷侵襲性肺曲霉病患者，評估早期診斷對患者預后的影

3、響，結果證實，早期診斷和接受治療的患者，生存率顯著高于未早期診斷的患者(p=0.006)1,1. Caillot D, Casasnovas O, Bernard A, et al. J Clin Oncol. 1997 Jan,15(1):139-47,,侵襲性肺曲霉?。簳炤喺鳌⑿略抡?,CT： “特征性”影像少見！,現狀：CT常規(guī)開展，但符合曲霉菌特征性影像少見，文獻有誤？,肺曲霉病的肺部影像常見表現不典型，典型表現不常見！,中

4、國肺真菌病多中心回顧性調查,目前對于HRCT曲霉影像理解的現狀,特征性影像,非特征性,能識別問題：轉瞬即逝，鮮見（30%）。。。,未能識別不清楚非特征對于曲霉的意義,致密、邊界清楚病灶，伴或不伴暈征；空氣新月征 (Air-crescent sign)空洞形成 (Cavity),CT的非特征性→特征性改變：普遍存在,Nucci M, et al. Clin Infect Dis 2010:51:1273-80; Girmenia

5、 C, et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 990-996Kyo K, et al. Program and Abstract of the 52° Interscience Coference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012;Abstract M-1226,CT的非特征性→特征性改變，普遍存在,CT的非特征性 vs. 特征

6、性改變，生存率類似,Clin Infect Dis 2010:51:1273-80,非特征性,特征性,中國侵襲性真菌感染工作組. 中華內科雜志2013年 第52卷第8期第704-709頁,新指南：首次提出了非特征性影像學改變的價值,卡片,,,,目標治療,診斷驅動治療,經驗治療（狹義）,2013版2,氣道侵襲性曲霉病CT所見,大氣道IA：段支氣管以近。CT無異常，或見阻塞性肺炎/不張，亦可以有肺內浸潤。中氣道IA：亞段支氣管至5mm

7、直徑的細支氣管。CT示肺實變、境界不清的結節(jié)，周圍有浸潤，偶有暈影，病灶內常見壞死和空洞，甚至巨大空洞(慢性壞死性曲霉病）；病灶呈單發(fā)或多發(fā)。阻塞性支氣管肺曲霉病在CT上顯示雙肺圓形和管狀陰影。 小氣道IA：＜5mm細支氣管至呼吸性細支氣管。CT示廣泛的小葉中央性小結節(jié)，可見樹芽征；或見小葉中央性實變、支氣管周圍實變，常見小空洞。此外亦可表現為彌漫性磨玻璃樣滲出。,結節(jié)及其周圍暈影：霉菌侵犯肺的小到中等大小肺動脈導致閉塞，形成出血壞死

8、性小結節(jié)空洞和空氣半月征：空洞內容物為梗死的肺組織，它通常出現在中性粒細胞恢復階段，提示預后較好。楔形實變：以胸膜為基底的楔形出血性梗死 在非粒細胞減少患者侵襲性肺曲霉病在CT上暈影和空氣半月征少見，而以多發(fā)性結節(jié)和空洞更常見。,血管侵襲性曲霉病,注意非粒缺病人IPA不一樣,典型影像學改變少見：暈輪征 38.8%，新月征 12.2%，多見的是：多發(fā)病灶（77.6%）小結節(jié)（59.2%）空洞（69.4%）,李華茵

9、，何禮賢，等中華內科雜志2008；47(12):1017-1021,從“病生機制”到“CT改變”：一個新模型的提出,Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660,,病生機制,CT征象,CT非特征性改變（氣道侵襲為主）,CT特征性改變（血管侵襲為主）,炎癥浸潤為主,曲霉侵襲血管 肺梗塞,時間,支氣管擴張,播散,實變,結節(jié)+暈輪,毛玻璃,樹芽征,血管侵襲,支氣管,,CT表

10、現,重要的提示價值缺乏特異性,曲霉菌培養(yǎng)陽性常見于哪些基礎疾患人群？,免疫抑制人群血液病/腫瘤/骨髓移植實體器官移植激素艾滋病,Horvath. Am J Med 1996;100:171-8.,曲霉菌培養(yǎng)陽性常見于哪些基礎疾患人群？,一般人群增加了一部分常見情況肺疾病DMCF手術營養(yǎng)不良創(chuàng)傷慢性肉芽腫性疾病,Perfect. Clin Infect Dis 2001;33:1824-33.,曲霉菌培養(yǎng)陽性常見

11、于哪些基礎疾患人群？,老年患者（92%定植）ICU肺疾病—進一步細化COPD,Soubani. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:491-4.,曲霉菌培養(yǎng)陽性常見于哪些基礎疾患人群？,石巖. 中華結核和呼吸雜志2009;32:444.,ICU患者感染性休克慢性呼吸道疾病自身免疫病肝功能不全機械通氣腸外營養(yǎng)腎臟替代治療,哪些特征因素有助于區(qū)分感染與定植？,一般人群定植

12、CLD吸煙感染腫瘤/白血病/粒缺激素/抗生素,Yu VL. Am J Med 1986;81:249-54.,哪些特征因素有助于區(qū)分感染與定植？,免疫抑制患者分為BMT （72%-82%）SOT/激素（58%）HIV（14%）,Horvath. Am J Med 1996;100:171-8.,哪些特征因素有助于區(qū)分感染與定植？,一般人群首次提出 “特征因素危險分層”分為高危 >50%中危 10-30%

13、低危 ~0%,Clin Infect Dis 2001;33:1824-33.,氣道分泌物直接鏡檢菌絲是感染重要指征,,不同種類曲霉菌陽性,培養(yǎng)出的主要菌種依次為 煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉其他（土曲霉、雜色曲霉、構巢曲霉等）煙曲霉占培養(yǎng)菌種的絕大多數 感染和定植的大部分菌種均為煙曲霉不同菌種致病的可能性不同煙曲霉、黃曲霉感染可能性大黑曲霉 存在爭議雜色、構巢曲霉感染可能性較小,微生物學在肺曲霉病診斷中的價值,曲霉菌培養(yǎng)陽

14、性,免疫抑制患者落后癥狀12天落后影像9天,敏感性？？,主要內容：,一、五年數據看真菌的變遷。二、從CT/培養(yǎng)/鏡檢尋找真菌的影子。三、GM試驗、抗體檢測、PCR檢測四、總結,GM假陽性原因,曲霉菌屬和青霉菌屬同屬于曲霉菌科，外抗原有交叉反應，因此青霉素族中的一些藥物使用會導致假陽性結果GM還能在79％的食物中檢測出來，因此GM可通過受損的腸道黏膜進入血中，提高了檢測的假陽性率。如飲食牛奶；需要腎透析的患者更容易出現假陽性

15、結果，這和抗原在體內代謝途徑有關新生兒和嬰兒GM檢測假陽性結果與雙歧桿菌脂膜酸有關,GM假陰性原因,預防性和經驗性抗真菌治療抑制了真菌的生長和GM的釋放慢性曲霉菌感染病灶局部被纖維組織包裹未侵入血管或GM釋放微量GM與GM抗體或血液中的多種物質結合后使其抗原表位被封閉體內產生高滴度GM抗體，抗原抗體結合后被細胞吞噬或被腎臟清除,GM陽性的時間,在96%的擬診IA患者中，GM的檢測將確診IA的時間提前了大約17天（中位值，范圍為2

16、-110天）早于影像學1周,抗原檢測在血清、BALF中的價值,抗原檢測在慢性肺曲霉病診斷中的價值,PCR在氣道分泌物曲霉檢測中的剔除價值,肺曲霉病的診斷流程和方法,療程的復雜性,在不同的治療人群中，伏立康唑組和兩性霉素B組治療成功率差異＞20%，且95%CI下限＞0。,,,肺曲霉菌病伏立康唑臨床有效率優(yōu)于兩性霉素B,N Eng J Med 2002;347:408-415,威凡®具有強大的肺泡上皮襯液穿透率,一項來自哈佛臨床

17、研究中心的隨機、開放研究比較了不同藥物在20位健康志愿者中血漿和肺部組織濃度。分別在第2、4、8、12、24 h（血漿）和第4、8、12、24 h（支氣管灌洗液）獲取標本。藥物濃度通過高效液相和氣液質譜法測定。肺泡上皮襯液穿透率=肺泡上皮襯液藥物濃度/血漿藥物濃度。伏立康唑（6mg/kg IV q12h on d1, then 4mg/kg IV q12h · 3 doses）對肺泡上皮襯液極高的穿透率為9.5±2

18、.39。,9. Crandon JL, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53（12）: 5102-5107.,R9, p3, 5,伏立康唑顯著提高IPA生存率,AmB d：兩性霉素B脫氧膽酸鹽 L AmB：脂質體兩性霉素B 其他：主要是伊曲康唑單藥治療或聯(lián)合治療,10. Nivoix Y, et al. Clin Infect Dis, 2008, 47（9）:

19、 1176-1184.,一項來自法國1997年2月—2006年4月血液腫瘤科或入住ICU腫瘤患者伴IPA的多中心非對照回顧性研究，以診斷后12周為評價終點，分析了患者的總體生存率和不同基礎疾病的生存率。評價了所有患者的死亡危險因素和由曲霉菌所致死亡患者的危險因素，并對不同一線治療藥物進行了分層的多因素分析。如圖所示，顯示了不同治療藥物起始治療后到第12周的K-M生存曲線。伏立康唑組患者生存率顯著高于其他藥物治療組（P=0.016）10。

20、,R10, p2圖表,伏立康唑顯著提高IPA患者生存獲益,11. Herbreht R, et al. N Eng J Med, 2002, 347（6）: 408-415.,一項全球多中心，隨機開放對照研究共納入277例IPA患者，比較伏立康唑與兩性霉素B在治療12周內患者的臨床反應，生存率以及藥物安全性和耐受性。如圖所示，伏立康唑組與兩性霉素B組在84天內患者的生存曲線。第12周的生存率為伏立康唑組70.8%，兩性霉素B組57.9%

21、（風險率，0.59）11。,R11, p6圖表,多項權威指南強烈推薦威凡®為IPA首選治療藥物,12. Walsh TJ, et al. Clin Infect Dis, 2008, 46（3）: 37-360. 13. Prentice AG, et al. www.bcshguidelines. com/documents/fungal_infection_bcs

22、h_2008.pdf.14. Maertens J, et al. Bone Marrow Transplant, 2011, 46（5）: 709-718. 15. Mousset S, et al. Ann Hematol, 2014, 93（1）: 13-32. 16. Thursky KA, et al. Intern Med J, 2008, 38（6）: 496-520.,R12, p1-2R