西藥專業(yè)知識一8章

1、,全國執(zhí)業(yè)藥師考試《藥學專業(yè)知識一》主講人：魏倩,第8章、藥品不良反應與藥物濫用監(jiān)控,第一節(jié)、藥品不良反應與藥物警戒 第二節(jié)、藥源性疾病 第三節(jié)、藥物流行病學在藥品不良反應監(jiān)測中的作用 第四節(jié)、藥物濫用與藥物依賴性,第一節(jié)、藥品不良反應的定義和分類,知識點一、藥品不良反應的定義和分類 知識點二、藥品不良反應發(fā)生的原因,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,大綱要求：1. 藥品不良反應的定義 2. 藥品不良反應的傳統(tǒng)分類

2、 3. 按藥品不良反應性質分類4. 世界衛(wèi)生組織對藥品不良反應的分類 5. 藥品不良反應新的分類,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,（一）藥品不良反應的定義凡是不符合用藥目的并給患者帶來不適或痛苦的反應統(tǒng)稱為藥品不良反應(ADR)。世界衛(wèi)生組織對藥品不良反應的定義是：為了預防、診斷、治療疾病或改變人體的生理功能，在正常用法、用量下服用藥物后機體所出現(xiàn)的非期望的有害反應。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,在藥物治療過程中所

3、發(fā)生的任何不良醫(yī)學事件可稱為藥物不良事件（亦稱不良藥物事件，ADE）。藥物不良事件不一定與藥物治療有因果關系，它包括藥品不良反應、藥品標準缺陷、藥品質量問題、用藥失誤和藥物濫用等。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,（二）藥品不良反應的分類1. 藥品不良反應的傳統(tǒng)分類(1) A型不良反應：由于藥物的藥理作用增強而引起的不良反應。其程度輕重與用藥劑量有關，易預測，發(fā)生率高而死亡率低。A類反應包括副作用、毒性反應、后遺效應、首劑效應

4、、繼發(fā)反應和停藥綜合征等；例如普萘洛爾和心臟傳導阻滯；抗膽堿藥和口干等。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(2) B型不良反應：與藥物常規(guī)藥理作用無關的異常反應。難預測，與用藥劑量無關，發(fā)生率低但死亡率高。分為遺傳藥理學不良反應和藥物變態(tài)反應。前者又稱特異質反應，后者即過敏反應。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,A型不良反應和B型不良反應的特點比較見下表。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(3) C型不良反應：指與藥品本身藥

5、理作用無關的異常反應。一般在長期用藥后出現(xiàn)，其潛伏期較長，藥品和不良反應之間沒有明確的時間關系，其特點是背景發(fā)生率高，用藥史復雜，難以用試驗重復，其發(fā)生機制不清，難預測。例如非那西丁和間質性腎炎；抗瘧藥和視覺毒性。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,2. 根據(jù)藥品不良反應的性質分類(1) 副作用或副反應：指在藥物按正常用法用量使用時，出現(xiàn)的與治療目的無關的不適反應。副作用是藥物固有的藥理學作用所產生的，由于藥物的選擇性低、作用廣泛引

6、起的，副作用一般反應較輕微，多數(shù)可以恢復。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,有時副作用和治療作用之間是可以相互轉變的。例如阿托品用于解除胃腸痙攣時，會引起口干、心悸、便秘等副作用；而當用于麻醉前給藥時，其抑制腺體分泌作用可減少呼吸道分泌，則可以防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生，從而成為治療作用，而減少腺體分泌產生的口干又成為副作用。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(2) 毒性作用：指在藥物劑量過大或體內蓄積過多時發(fā)生的危

7、害機體的反應，一般較為嚴重。毒性反應可以是藥理學毒性、病理學毒性和基因毒性。例如，巴比妥類藥物過量引起的中樞神經系統(tǒng)過度抑制是藥理學毒性引起的，對乙酰氨基酚引起的肝臟損害則是由病理學毒性導致的，而氮芥的細胞毒性作用引起的機體損傷是基因毒性所致。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,毒性反應可因劑量過大立即發(fā)生，稱為急性毒性反應，多損害循環(huán)、呼吸和神經等系統(tǒng)功能；也因用藥時間過長，體內慢慢蓄積后逐漸產生，稱為慢性毒性反應，多損害肝、腎、骨

8、髓、內分泌等功能。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,毒性反應表現(xiàn)為對中樞神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液及循環(huán)系統(tǒng)，以及肝、腎功能等方面造成功能性或器質性的損害，甚至危及生命。每種藥物都可出現(xiàn)其特定的中毒癥狀。通常藥物的毒性反應是可預期的。如損害造血系統(tǒng)或肝、腎功能的藥物，應定時檢驗有關血液和尿液等的生化指標。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(3) 后遺效應：指在停藥后血藥濃度已降低至最低有效濃度以下時仍殘存的藥理效應。可為短暫的或是

9、持久的。如服用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物后，在次晨仍有乏力、困倦等“宿醉”現(xiàn)象；長期應用腎上腺皮質激素，可引起腎上腺皮質萎縮，一旦停藥，腎上腺皮質功能低下，數(shù)月難以恢復。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(4)首劑效應：指一些患者在初服某種藥物時，由于機體對藥物作用尚未適應而引起不可耐受的強烈反應。例如哌唑嗪等按常規(guī)劑量開始治療?？芍卵獕后E降。(5) 繼發(fā)性反應：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。不是藥物本身的效應，而

10、是藥物主要作用的間接結果。一般不發(fā)生于首次用藥，初次接觸時需要誘導期，停止給藥反應消失。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,若長期應用廣譜抗生素如四環(huán)素，由于許多敏感的菌株被抑制，而使腸道內菌群間的相對平衡狀態(tài)遭到破壞，以至于一些不敏感的細菌如耐藥性的葡萄球菌大量繁殖，則可引起葡萄球菌偽膜性腸炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等的繼發(fā)性感染，此稱二重感染。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(6)變態(tài)反應：指機體受藥物

11、刺激所發(fā)生異常的免疫反應，引起機體生理功能障礙或組織損傷，又稱為過敏反應，某些藥物如抗生素、磺胺類、碘、阿司匹林等低分子化學物質，具有半抗原性質，能與高分子載體蛋白結合成完全抗原。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,變態(tài)反應的發(fā)生與藥物的劑量無關或關系甚少，在治療量或極小量時即可發(fā)生；反應性質也不盡相同，且不易預知。致敏物質可能是藥物本身，也可能是其代謝產物，亦可能是藥物中的雜質。臨床上對于易致過敏的藥物或過敏體質的患者，用藥前應進行

12、過敏試驗，陽性反應者禁用或脫敏后使用。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(7) 特異質反應也稱特異性反應：是因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關的有害反應。該反應和遺傳有關，與藥理作用無關。大多是由于機體缺乏某種酶，藥物在體內代謝受阻所致反應。如假性膽堿酯酶缺乏者，應用琥珀膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(8) 依賴性：反復地（周期性或連續(xù)性）用藥所引起

13、的人體心理上或生理上或兩者兼有的對藥物的依賴狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強迫性的要連續(xù)或定期用藥的行為和其他反應。阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥在反復用藥過程中，先產生精神依賴性，后產生身體依賴性。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(9) 停藥反應：指長期服用某些藥物，機體對這些藥物產生了適應性，若突然停藥或減量過快易使機體的調節(jié)功能失調而發(fā)生功能紊亂，導致病情加重或臨床癥狀上的一系列反跳回升現(xiàn)象，又稱反跳反應。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,例如長

14、期應用β受體阻斷藥普萘洛爾治療高血壓、心絞痛等，可使β受體密度上調而對內源性遞質的敏感性增高，如突然停藥，則會出現(xiàn)血壓升高或心絞痛發(fā)作，患者產生危險。又如長期服用可樂定降壓后突然停藥，次日血壓可劇烈回升。臨床對這類藥物，如需停藥，應逐步減量，以免發(fā)生危險。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,(10) 特殊毒性：致癌、致畸和致突變屬于藥物的特殊毒性，三者合稱“三致”反應，均為藥物或遺傳物質在細胞的表達發(fā)生相互作用的結果。作用發(fā)生延遲，早

15、期不易發(fā)現(xiàn)。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,①致癌：藥物可引起惡性和良性腫瘤。一些藥物只是前致癌物，某些藥物如烷化劑本身有致癌作用，用于測試藥物是否有致癌作用的實驗方法有長期體內試驗和短期體外試驗。②致畸：藥物致畸作用最終的結果是導致胎兒死亡、嬰兒出現(xiàn)機能或結構異常。如沙利度胺剛上市時，被認為用藥安全，在歐洲曾被廣泛用于孕婦的早期妊娠反應，然而幾年后發(fā)現(xiàn)用過此藥的孕婦常分娩四肢短小的畸形胎兒。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類

16、,有胚胎毒性的藥物引起的胎兒異常有的是可逆的，新生兒可能正常。大多數(shù)則可使新生兒出現(xiàn)功能異常；可出現(xiàn)體細胞突變，引起致畸作用或跨胎盤致癌作用，這種缺損可以遺傳。例如胎兒接觸人工合成己烯雌酚后，產出后如為女性，在青春期發(fā)生罕見的陰道腺癌；男性則發(fā)生功能性生殖異常。不是所有具致畸作用的藥物就一定有致癌作用或致突變作用。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,妊娠第3~8周內胚胎發(fā)育分化很快，較易受藥物影響引起畸胎，在妊娠三個月內應避免使用藥物

17、。如果必須用藥，應盡可能選用有確定證據(jù)無致畸作用的藥物，特別是一些經過較長年代的臨床應用的藥物。應勸導有妊娠嘔吐的孕婦不要隨意服用止吐的藥物，尤其是鎮(zhèn)吐作用顯著的中樞神經藥物，如地西泮、巴比妥類、氯丙嗪等，因為這些藥物均可能有致畸作用。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,③致突變：藥物可能引起細胞的遺傳物質（DNA，染色體）異常，從而使遺傳結構發(fā)生永久性改變（突變）。藥物的致突變作用不是幾個月或幾年可以發(fā)現(xiàn)的。間隙期越長，越難找到致病

18、藥物，故應特別警惕。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,（三）世界衛(wèi)生組織關于藥品不良反應的分類1.副反應藥物常用劑量引起的與藥理學特征有關但非用藥目的的作用。2.不良反應發(fā)生在作為預防、治療、診斷疾病或改變生理功能使用于人體的正常劑量發(fā)生的有害的和非目的的藥物反應。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,3.不良事件在使用藥物期間發(fā)生的任何不良醫(yī)學事件，它不一定與治療有因果關系。4. 嚴重不良事件是指在任何劑量下發(fā)生的不可預見的

19、臨床事件，如死亡、危及生命、需住院治療或延長目前的住院時間、導致持續(xù)的或顯著的功能喪失及導致先天性急性或出生缺陷。5. 非預期不良反應，其性質和嚴重程度與標記的或批準上市的藥品不良反應不符，或者是未能預料的不良反應。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,6. 信號是指一種藥品和某一不良事件之間可能存在的因果關聯(lián)性的報告信息，這種關聯(lián)性應是此前未知的或尚未證實的。產生信號是不良反應監(jiān)測工作的一項基本任務?！端幤凡涣挤磻O(jiān)測管理辦法》中采

20、用的術語“可疑不良反應”是指懷疑而未確定的不良反應，與信號的概念相近。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,（四）藥品不良反應新的分類鑒于傳統(tǒng)分類方法的局限性，最近提出了對藥品不良反應新的分類方法，并根據(jù)不同反應的英文名稱第一個字母進行排序。新分類法包括了原來無法歸類的給藥方法和賦形劑的繼發(fā)反應，共有A~H和U九類。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,1. A類反應（擴大反應）A類反應是藥物對人體呈劑量相關的反應，它可根據(jù)藥物或賦

21、形劑的藥理學和作用模式來預知。這些反應僅在人體接受該制劑時發(fā)生，停藥或劑量減少時則可部分或完全改善。A類反應是不良反應中最常見的類型，常由各種藥動學和藥效學因素決定。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,2. B類反應（過度反應或微生物反應）B類反應即由促進某些微生物生長引起的不良反應。該類反應在藥理學上是可預測的，如抗生索引起的腸道內耐藥菌群的過度生長等。但值得注意的是，藥物致免疫抑制而產生的感染不屬于B類反應。,知識點一、藥品不良

22、反應的定義和分類,3. C類反應（化學反應）許多不良反應取決于藥物或賦形劑的化學性質，它們以化學刺激為基本形式，致使大多數(shù)病人在使用某制劑時會出現(xiàn)相似的反應。嚴重程度主要與所用藥物的濃度而不是劑量有關。包括藥物外滲反應、靜脈炎、藥物或賦形劑刺激而致的注射部位疼痛、酸堿灼燒、接觸性皮炎以及局部刺激引起的胃腸黏膜損傷?？深A測。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,4．D類反應（給藥反應）許多不良反應是因藥物特定的給藥方式而引起的。這些反

23、應依賴于劑型的物理性質和（或）給藥方式所致。特點是如果改變給藥方式，不良反應即可停止發(fā)生。如植入藥物周圍的炎癥或纖維化、注射液中微粒引起的血栓形成或血管栓塞等。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,5．E類反應（撤藥反應）它們只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后，該藥再次使用時可使癥狀得到改善，反應的可能性更多與給藥時程有關，而不是與劑量有關。常見的可引起撤藥反應的藥物有阿片類、苯二氮?類、三環(huán)類抗抑郁藥和可樂定等。,知識點一、藥品不良反

24、應的定義和分類,6．F類反應（家族性反應）此類不良反應具有家族性，反應特性由家族性遺傳疾?。ɑ蛉毕荩Q定。比較常見的有苯丙酮酸尿癥、G-6-PD缺乏癥和鐮狀細胞貧血病等。7. G類反應（基因毒性反應）一些藥物能損傷基因，出現(xiàn)致癌、致畸等不良反應。有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些（并非全部）致畸物在胎兒期即可導致遺傳物質受損。,知識點一、藥品不良反應的定義和分類,8. H類反應（過敏反應）可能是繼A類反應后最常見的不良反應，類別

25、很多，不是藥理學所能預測的，也與劑量無關，因此減少劑量通常不會改善癥狀，必須停藥。9. U類反應（未分類反應）機制不明，如藥源性味覺障礙、辛伐他汀的肌肉反應和吸入性麻醉藥引起的惡心嘔吐等。,知識點二、藥品不良反應發(fā)生的原因,大綱要求：1. 藥物方面的因素 2. 機體方面的因素 3. 其他因素,知識點二、藥品不良反應發(fā)生的原因,（一）藥物方面的因素1. 藥物作用的選擇性例如抗惡性腫瘤藥物，在殺死腫瘤細胞的同時，也殺傷宿主功能

26、活躍的正常細胞。2. 藥物作用延伸很多藥物應用一段時間后，由于其藥理作用導致一些不良反應。例如長期大劑量使用糖皮質激素，能使毛細血管出血，皮膚、黏膜出現(xiàn)紅斑、瘀點，出現(xiàn)腎上腺皮質功能亢進。,知識點二、藥品不良反應發(fā)生的原因,3.藥物的附加劑與附加劑同時混入的微量高分子雜質通常也引起不良反應。例如膠囊染料常會引起固定性皮疹。4.藥物的劑量與劑型藥物只有在一定的劑量下才發(fā)揮其特定的療效，劑量過大可能使其不良反應發(fā)生幾率也增大。同樣

27、，不同的藥物生產成不同的劑型其生物利用度不同，不良反應發(fā)生的可能性也不同。,知識點二、藥品不良反應發(fā)生的原因,5.藥物的質量同一種藥物，因生產廠家不同，制劑技術差別，雜質去除率不同，其不良反應的發(fā)生率也不同。如氯貝丁酯中的對氯苯酚是發(fā)生皮炎的原因，氨芐西林中的蛋白質是發(fā)生藥疹的原因。6.用藥時間一般而言，連續(xù)用藥的時間越長，發(fā)生藥品不良反應可能性越大。,知識點二、藥品不良反應發(fā)生的原因,（二）機體方面的因素1. 種族差別一些藥

28、物的不良反應在不同種族或民族的用藥者間存在區(qū)別。一些藥物進入體內需經過乙?；蟊淮x，乙?；^程有快型和慢型。例如歐美白種人多為異煙肼慢代謝者，而中國人、日本人和愛斯基摩人則多為異煙肼快代謝者，所以異煙肼在白種人中易誘發(fā)神經炎，而在黃種人中則易引起肝損害。,知識點二、藥品不良反應發(fā)生的原因,2. 性別一般來說，對于藥品的不良反應，女性較男性更為敏感，當然也有的不良反應男性發(fā)生率高于女性，如藥物性皮炎等。 3. 年齡嬰幼兒的臟器

29、發(fā)育不全，對藥物的敏感性高；老年人由于臟器功能退化，藥物代謝速度較慢，血漿蛋白含量下降，兩者較成年人易發(fā)生不良反應。,知識點二、藥品不良反應發(fā)生的原因,4.個體差異不同個體對同一劑量的相同藥物有不同的反應，這種因人而異的藥物反應性稱為個體差異.5. 用藥者的病理狀況如一般人對阿司匹林的過敏反應不多見，但慢性支氣管炎的患者對其過敏反應發(fā)生率卻高出很多。6. 其他患者生活環(huán)境、生活習性、飲食習慣等可影響藥物的作用，尤以煙酒嗜好最為

30、突出，應引起廣泛重視。,知識點二、藥品不良反應發(fā)生的原因,（三）其他因素其他因素包括給藥途徑、聯(lián)合用藥、用藥時間間隔和醫(yī)師藥師的職業(yè)道德問題等。給藥途徑不同，關系到藥物的吸收、分布、作用的快慢、強弱和持續(xù)時間；聯(lián)合用藥種數(shù)越多，增加不良反應的概率越大，作用機制相似的藥物聯(lián)用療效不一定比單用的好，反而增加藥物的毒性反應。,第二節(jié) 藥品不良反應因果關系評定依據(jù)及評定方法,知識點一、藥品不良反應因果關系評定依據(jù)知識點二、藥品不良反應因果關

31、系評定方法,知識點一、藥品不良反應因果關系評定依據(jù),因果分析主要依據(jù)以下五個方面做出:1．時間相關性指用藥與不良反應的出現(xiàn)有無合理的時間關系。詳細詢問患者發(fā)生不良反應前后的用藥情況，確定不良反應是在用藥期間發(fā)生，還是在沒有使用該藥前已經存在，并判斷不良反應出現(xiàn)的時間和不同藥物反應潛伏期的長短是否合理。,知識點一、藥品不良反應因果關系評定依據(jù),2．文獻合理性指與現(xiàn)有資料（或生物學上的合理性）是否一致，即從其他相關文獻中已知的觀點看因

32、果關系的合理性。在查核是否有類似報道時，注意去偽存真。3. 撤藥結果藥品不良反應一經發(fā)生，通常停藥并采取對癥治療措施。如果在停藥后癥狀得到緩解或根除，則可認為二者間存在因果關系的可能性大。,知識點一、藥品不良反應因果關系評定依據(jù),注意區(qū)分可能的三種情況：①未采取措施就改善。此種情況看來不像是所疑藥物引起，但是應當考慮是否出現(xiàn)了耐受性。②采取措施后癥狀得以改善。應當考慮是采取這些措施的結果，還是病理變化的結果。③采取措施后未改善。有的

33、不良反應是不可逆的損害。,知識點一、藥品不良反應因果關系評定依據(jù),4. 再次用藥結果藥品不良反應癥狀消除后，再次用藥后出現(xiàn)相同癥狀，停藥再次消失，則以前確定的因果關系再次證實，可以認為二者間確實存在因果關系。但應注意：①對于嚴重的不良反應，實施再暴露用藥從倫理上來說是不能被接受的；②再次用藥應根據(jù)藥物的動力學參數(shù)，待藥物在體內完全消除后再進行，即中斷用藥時間必須長于該藥品不良反應完全消散所需要的時間；,知識點一、藥品不良反應因果關系評

34、定依據(jù),③同時中斷使用兩種藥物，再暴露使用其中一個藥物時，如果反應結果是陰性，不能據(jù)此認為該不良反應是另一個藥物引起的。如果再次用藥沒有出現(xiàn)以前相同癥狀，則根據(jù)是否能用現(xiàn)有理論解釋來確定，如果能，可以確定存在因果關系；如果不能，則懷疑或否定存在因果關系。,知識點一、藥品不良反應因果關系評定依據(jù),5. 影響因素甄別應詳細詢問病史，尋找是否存在其他影響因素，如飲食因素、環(huán)境因素、實驗室檢驗等。需要注意：是否是同時應用的其他藥物所致，是否是

35、幾種藥物的不良相互作用，是否由患者的原患疾病或其他原有疾病或并發(fā)癥引起，是否有其他治療方法（放、化療）的影響以及患者的心理作用等。,知識點二、藥品不良反應因果關系評定方法,大體上可分微觀評價和宏觀評價。所謂微觀評價是指具體的某一不良事件與藥物之間的因果關系的判斷，即個案因果關系判斷；所謂宏觀評價是指通過運用流行病學的研究手段和方法來驗證或駁斥某一不良事件與藥物之間的因果關系的假說。,知識點二、藥品不良反應因果關系評定方法,（一）微觀

36、評價方法我國國家藥品不良反應監(jiān)測中心所采用的方法即在Karch和Lasagna評定方法的基礎上發(fā)展而來，采用五級標準：1．肯定用藥以來的時間順序是合理的；該反應與已知的藥品不良反應相符合；停藥后反應停止；重新用藥，反應再現(xiàn)。,知識點二、藥品不良反應因果關系評定方法,2．很可能時間順序合理；該反應與已知的藥品不良反應相符合；停藥后反應停止；無法用患者疾病來合理地解釋。3．可能時間順序合理；與已知藥品不良反應符合；患者疾病或其他治療也

37、可造成這樣的結果。4．條件時間順序合理；與已知藥品不良反應相符合；不能合理地以患者疾病來解釋。,知識點二、藥品不良反應因果關系評定方法,5．可疑不符合上述各項標準。我國食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應監(jiān)測中心推薦的評分法是依據(jù)對以下5個問題的回答。(1) 開始用藥的時間和不良反應出現(xiàn)的時間有無合理的先后關系。(2) 所懷疑的不良反應是否符合該藥品已知不良反應的類型。,知識點二、藥品不良反應因果關系評定方法,(3) 所懷疑的不良反

38、應是否可用并用藥的作用、患者的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋。(4) 停藥或減量后，反應是否減輕或消失。(5) 再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應。,知識點二、藥品不良反應因果關系評定方法,目前也使用計分推算法（Naranjo法）來評定藥品不良反應的因果關系。另外，尚有貝葉斯( Bayes)不良反應法和非規(guī)則方法評價因果關系。前者用于評定發(fā)生不良事件中可疑藥物引起的概率相對其他因素引起概率的大??；后者是一種臨床藥理學家憑經驗和

39、臨床判斷對可疑不良反應作因果評定的方法。,知識點二、藥品不良反應因果關系評定方法,（二）宏觀評價宏觀評價又稱數(shù)據(jù)集中后評價，即收到一批同類報表后，經系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評價，可產生藥物警戒信號、采取措施等。一般分為三期：1. 信號出現(xiàn)期從不良反應潛伏到發(fā)現(xiàn)疑問。,知識點二、藥品不良反應因果關系評定方法,2. 信號加強期數(shù)據(jù)積累加速，對ADR監(jiān)測有重要意義。微弱的信號發(fā)展成強烈的疑問（或信號）。在該期的末尾，將出現(xiàn)對數(shù)據(jù)的基本估計

40、，即對該藥的藥政管理措施（說明書的修正，用藥指征的限制等）的出臺或是醫(yī)學刊物有關文章的發(fā)表。,知識點二、藥品不良反應因果關系評定方法,3. 信號評價期即大量信號產生需對該產品采取相應措施的時期，即不良反應可被確認、解釋與定量，也可以說是信號檢驗期或隨訪期，一般需通過深入研究，如進行藥物流行病學調查，專題研究，做出結論并發(fā)布公告等。,第三節(jié)、藥物警戒,知識點一、藥物警戒的定義和主要內容 知識點二、藥物警戒的目的和意義 知識點三、藥物

41、警戒與藥品不良反應監(jiān)測,知識點一、藥物警戒的定義和主要內容,大綱要求：1. 藥物警戒的定義2. 藥物警戒的主要內容,知識點一、藥物警戒的定義和主要內容,（一）藥物警戒的定義世界衛(wèi)生組織( WHO)對藥物警戒（PV）的定義和目的是：藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預防藥品不良反應或其他任何可能與藥物有關問題的科學研究與活動。,知識點一、藥物警戒的定義和主要內容,（二）藥物警戒的主要內容①早期發(fā)現(xiàn)未知藥品的不良反應及其相互作用；②發(fā)現(xiàn)

42、已知藥品的不良反應的增長趨勢；③分析藥品不良反應的風險因素和可能的機制；④對風險／效益評價進行定量分析，發(fā)布相關信息，促進藥品監(jiān)督管理和指導臨床用藥。,知識點二、藥物警戒的目的和意義,大綱要求：1. 藥物警戒的目的2. 藥物警戒的意義,知識點二、藥物警戒的目的和意義,（一）藥物警戒的目的①評估藥物的效益、危害、有效及風險，以促進其安全、合理及有效地應用；②防范與用藥相關的安全問題，提高患者在用藥、治療及輔助醫(yī)療方面的安全性：③教育

43、、告知患者藥物相關的安全問題，增進涉及用藥的公眾健康與安全。,知識點二、藥物警戒的目的和意義,藥物警戒的最終目標為合理、安全地使用藥品；對已上市藥品進行風險／效益評價和交流；對患者進行培訓、教育，并及時反饋相關信息。,知識點二、藥物警戒的目的和意義,（二）藥物警戒的意義從宏觀上來說，藥物警戒對我國藥品監(jiān)管法律法規(guī)體制的完善，具有重要的意義。藥品不良反應監(jiān)測工作的更加深入和更有成效離不開藥物警戒的引導。藥物警戒工作既可以節(jié)約資源，又能挽

44、救生命，這對保障我國公民安全健康用藥具有重要的意義。,知識點三、藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測,大綱要求：藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測,知識點三、藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測,藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測的相似之處最主要在于，最終目的都是為了提高臨床合理用藥的水平，保障公眾用藥安全，改善公眾身體健康狀況，提高公眾的生活質量。藥物警戒涵蓋了藥物從研發(fā)直到上市使用的整個過程，而藥品不良反應監(jiān)測僅僅是指藥品上市后的監(jiān)測。藥物警戒擴展了藥品不良反應監(jiān)

45、測工作的內涵。,知識點三、藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測,藥物警戒與藥品不良反應的區(qū)別主要在于：1．藥物警戒不等于藥品不良反應監(jiān)測藥品不良反應監(jiān)測只是藥物警戒中的一項主要的工作內容。(1)監(jiān)測對象不盡相同：藥品不良反應監(jiān)測的對象是質量合格的藥品，而藥物警戒涉及除質量合格藥品之外的其他藥品，如低于法定標準的藥品、藥物與化合物、藥物及食物的相互作用等。,知識點三、藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測,(2)工作內容不盡相同：藥物警戒工作包括藥品不良

46、反應監(jiān)測工作以及其他工作，例如用藥失誤；缺乏療效的報告；藥品用于無充分科學依據(jù)并未經核準的適應證；急性與慢性中毒病例報告；藥物相關死亡率的評價；藥物濫用與誤用。,知識點三、藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測,2. 藥物警戒與藥品不良反應監(jiān)測的工作本質不同藥品不良反應監(jiān)測工作集中在藥物不良信息的收集、分析與監(jiān)測等方面，是一種相對被動的手段。而藥物警戒則是積極主動地開展藥物安全性相關的各項評價工作。,第四節(jié)、藥源性疾病,知識點一、藥源性疾病的分類

47、知識點二、誘發(fā)藥源性疾病的因素 知識點三、常見的藥源性疾病知識點四、藥源性疾病的防治,知識點一、藥源性疾病的分類,大綱要求：病因學分類、病理學分類、量-效關系分類、給藥劑量及用藥方法分類、藥理作用及致病機制分類,知識點一、藥源性疾病的分類,藥源性疾病又稱藥物誘發(fā)性疾病，是指人們在應用藥物預防、治療和診斷疾病時，因藥物的原因而導致機體組織器官發(fā)生功能性或器質性損害，引起生理功能、生化代謝紊亂和組織結構變化等不良反應，由此產生臨床癥

48、狀的疾病。,知識點一、藥源性疾病的分類,藥源性疾病是醫(yī)源性疾病的主要組成部分，是由藥品不良反應發(fā)生程度較嚴重或持續(xù)時間過長引起的。藥源性疾病，不僅包括藥物在正常用法、用量情況下所產生的不良反應，還包括由于超量、誤服、錯用以及不正常使用藥物而引起的疾病，一般不包括藥物過量導致的急性中毒。事實上，藥源性疾病就是藥品不良反應在一定條件下產生的較為嚴重的后果。,知識點一、藥源性疾病的分類,1. 按病因學分類按病因學分類是指按照引起藥源性疾病的

49、藥品不良反應類型，將其分為與劑量相關的藥源性疾病（A型藥品不良反應）和與劑量不相關的藥源性疾?。˙型藥品不良反應）。,知識點一、藥源性疾病的分類,2．按病理學分類按照藥源性疾病的病理學特點，將其分為功能性改變和器質性改變的藥源性疾病。前者指藥物僅僅引起人體器官或組織功能的改變，這種變化多數(shù)為暫時的，停藥后能迅速恢復正常；后者指藥物引起的某種疾病或組織、器官功能性或器質性損傷出現(xiàn)的一系列癥狀和體征。,知識點一、藥源性疾病的分類,3.

50、按量-效關系分類根據(jù)藥理學和毒理學的量-效關系概念進行分類，將藥源性疾病分為：量-效關系密切型（A型）、量-效關系不密切型（B型）、長期用藥致病型和藥物后效應型。,知識點一、藥源性疾病的分類,4．按給藥劑量及用藥方法分類(1) 與劑量有關的反應：常與藥物毒性和用藥劑量有關，一般可以預測和逆轉，其發(fā)生與藥物制劑的差異（例如不同廠家的藥品因賦形劑不同所致生物利用度改變而致藥源性疾?。┯嘘P，也與藥動學差異和藥效學差異有關。,知識點一、藥源

51、性疾病的分類,(2) 與劑量無關的反應：一般難以預測和逆轉，包括過敏反應、免疫反應和藥物遺傳學的影響。(3) 與用藥方法有關的反應：包括長期用藥驟然停藥所致反跳現(xiàn)象；聯(lián)合用藥時停用或改用具有酶促、酶抑、血漿蛋白結合率高及藥理作用強烈的藥物；給藥途徑不當如泛影葡胺用于椎管造影可引起死亡，應緩慢靜脈注射的藥物若靜脈注射過快?？芍滤幵葱约卑Y或死亡等。,知識點一、藥源性疾病的分類,5．按藥理作用及致病機制分類(1)由藥物的藥理作用增強或毒副

52、作用所致的藥源性疾病。(2)與正常藥理作用完全無關，主要由藥物的異常性及患者的異常性所致的意外特異性藥源性疾病。,知識點一、藥源性疾病的分類,(3)由于藥物相互作用所致的藥源性疾病。(4)由于藥物的雜質、異常性及污染所致的藥源性疾病。另外，還可以根據(jù)藥源性疾病發(fā)病的快慢分為急性藥源性疾病和慢性藥源性疾?。话凑占膊∷奂暗钠鞴傧到y(tǒng)分為藥源性肝臟疾病、藥源性腎臟疾病、藥源性消化系統(tǒng)疾病和藥源性血液系統(tǒng)疾病等。,知識點二、誘發(fā)藥源性疾病

53、的因素,大綱要求：1. 不合理用藥 2. 機體易感因素,知識點二、誘發(fā)藥源性疾病的因素,1．不合理用藥：①不了解患者的用藥史，如藥物過敏史、遺傳缺陷、家族史，隨意給患者用藥，可引起變態(tài)反應或其他不良反應；②聯(lián)合用藥時，忽視藥物間的相互作用；③不注意患者原有疾病及機體重要臟器的病理基礎，給予對重要臟器有損害的藥物，加劇原有疾病的惡變，造成藥源性疾病；,知識點二、誘發(fā)藥源性疾病的因素,④無明確治療目的的用藥，不了解藥物的藥理特點，即

54、藥效學和藥動學規(guī)律，造成不應有的藥物反應；⑤患者未經醫(yī)師許可擅自用藥，加大劑量或和多種藥物同時應用；⑥用藥時間過長，劑量偏大，因藥物蓄積致藥物中毒；,知識點二、誘發(fā)藥源性疾病的因素,⑦對老年患者、體弱患者或幼兒未作適當?shù)膭┝空{整致藥物過量或中毒；⑧用藥方法和劑量選擇不當，引起過敏反應（如青霉素外用，大劑量氨芐西林靜脈滴注）；⑨由于經濟利益驅使，處方者用藥面較少或過雜，未能考慮用藥者利益。,知識點二、誘發(fā)藥源性疾病的因素,2．機體

55、易感因素乙?；x異常：許多藥物在肝臟代謝過程中，第二相反應必須經過乙?；饔谩４送?，體內進行乙?；x尚有兩種快速型（又分快速型和中間型）和緩慢型。緩慢型乙?；x異常易發(fā)生藥物慢性蓄積中毒反應。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺陷：我國缺乏G-6-PD人群的分布很廣。當有此種缺陷者應用氧化性藥物后，極易引起藥源性氧化性溶血性貧血。,知識點二、誘發(fā)藥源性疾病的因素,(3)紅細胞生化異常：患者對氧化劑藥物特別敏感，易引起高鐵血

56、紅蛋白血癥。(4) 性別：不同性別其藥源性疾病發(fā)生情況不同。過敏反應發(fā)生率女性為男性的2倍，特異質性（包括變態(tài)反應性）藥物肝毒性也較多見于女性。藥源性紅斑狼瘡，女性較男性更易發(fā)生。咪唑類驅蟲藥引起的腦炎，女性比男性高9倍。,知識點二、誘發(fā)藥源性疾病的因素,(5) 年齡：不同年齡人群藥源性疾病的發(fā)生率不同。兒童，特別是幼兒，如新生兒、嬰幼兒的腎血量僅為成人的20%~ 40%，腎小球濾過率及腎小管分泌能力較低，藥物清除較慢，因藥物代謝和消

57、除功能發(fā)育不足，易引起中毒。如新生兒服氯霉素后因其葡萄糖醛酸結合力低下，對藥物缺乏解毒能力，可致“灰嬰綜合征”，使用氨基糖苷類抗生素更易發(fā)生耳、腎中毒反應。兩歲以下的幼兒由于血腦屏障不完善，對嗎啡也特別敏感。,知識點三、常見的藥源性疾病,大綱要求：藥源性腎病、藥源性肝疾病、藥源性皮膚病、藥源性心血管系統(tǒng)損害、藥源性耳聾與聽力障礙,知識點三、常見的藥源性疾病,（一）藥源性腎病腎是藥物體內清除的重要臟器之一，通過腎排泄的藥物種類和量相

58、對較多，因此腎容易受到藥物的損害。藥源性腎病的主要臨床類型有急性腎衰竭、急性過敏性間質性腎炎和腎乳頭壞死、腎病綜合征等。大多數(shù)腎損害為功能性的，停用毒性藥物后可以恢復正常。,知識點三、常見的藥源性疾病,1．急性腎衰竭引起急性腎衰竭的藥物有非甾體抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、環(huán)孢素等。非甾體抗炎藥抑制前列腺素的合成，減弱對腎血管的擴張作用而引起腎功能不全，多發(fā)生于腎功能主要依賴腎前列腺素合成增加的患者。,知識點三、常見的藥源性疾病,血

59、管緊張素轉換酶抑制劑能抑制血管緊張素Ⅱ的合成，但在嚴重心力衰竭、雙側腎動脈狹窄等情況下，血管緊張素轉換酶抑制劑的應用能引起腎小球出球小動脈的擴張，降低腎小管毛細血管靜水壓，削弱了促使腎小球濾過的力量，引起腎小球濾過率降低，導致功能性急性腎功能不全，環(huán)孢素與非甾體抗炎藥或血管緊張素轉換酶抑制劑合用時發(fā)生急性腎功能衰竭的危險性增加。,知識點三、常見的藥源性疾病,2．急性過敏性間質性腎炎最常見的如青霉素類、頭孢菌素類、磺胺類、噻嗪類利尿藥等

60、。其發(fā)生機制可能是藥物分子引起Ⅳ型變態(tài)反應或IgE介導的變態(tài)反應，多與藥物劑量無關。,知識點三、常見的藥源性疾病,3．急性腎小管壞死急性腎小管壞死是藥源性毒性最常見的類型，其嚴重程度一般隨劑量的增大或療程延長而加重，若及時停藥可緩解，許多藥物能導致急性腎小管壞死，最常見的如氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、造影劑和環(huán)孢素等。氨基糖苷類抗生素的腎毒性強弱比較：慶大霉素>妥布霉素>卡那霉素。,知識點三、常見的藥源性疾病,4．腎小管

61、梗阻尿酸或草酸鹽能引起急性腎衰竭，常發(fā)生于細胞毒藥物治療的淋巴瘤、白血病或實體瘤的患者，腫瘤組織的快速溶解形成大量尿酸，尿酸鹽沉淀后阻塞腎小管。,知識點三、常見的藥源性疾病,5.腎病綜合征藥物進入體內作為半抗原，引起腎小球抗體生成，或者有些藥物有免疫調節(jié)作用，可導致自身免疫性疾病，引起機體藥動學改變，使大量血漿蛋白從尿中丟失，因為與藥物結合的蛋白質減少，致使游離型藥物濃度增加，增強了藥物的作用，也增加了藥物中毒的危險率。易引起腎病綜

62、合征的藥物有金鹽、青霉胺、卡托普利等。,知識點三、常見的藥源性疾病,（二）藥源性肝疾病可由藥物或藥物代謝產物的毒性作用、藥物過敏反應、特異質反應、干擾微粒體酶代謝活性等引起或幾種機制同時發(fā)揮作用而導致發(fā)病。引起藥源性肝疾病的藥物有四環(huán)素類、他汀類、抗腫瘤藥等，復方制劑如甲氧芐啶-磺胺甲異噁唑、阿莫西林-克拉維酸、異煙肼-利福平的肝毒性比單個藥嚴重。,知識點三、常見的藥源性疾病,（三）藥源性皮膚病可發(fā)生于用藥過程的任一階段，其反應輕重

63、不一，嚴重者可致表皮壞死、Steven-Johnson綜合征、血管性水腫等?？芍職垼踔林滤?。造成嚴重藥源性皮膚病的可能是藥物本身或者其代謝產物、外源性高分子雜質、藥物添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑及賦形劑等。,知識點三、常見的藥源性疾病,1.Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死引起這類反應的藥物有磺胺類、抗驚厥藥、別嘌醇、非甾體抗炎藥等。磺胺類和抗驚厥藥引起的Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死與藥物的活

64、性代謝物降解障礙有關。,知識點三、常見的藥源性疾病,2.血管炎和血清病藥源性血管炎常累及小血管，此外，藥物對血管壁產生的直接毒性作用，自身抗體與內皮細胞的反應和細胞介導的抗血管細胞毒性反應也可能損傷血管。別嘌醇、青霉素、氨茶堿、磺胺類、噻嗪類利尿藥、丙硫氧嘧啶、雷尼替丁、喹諾酮類和免疫抑制劑等可引起這類反應。頭孢氨芐、米諾環(huán)素、普萘洛爾和鏈激酶等可致血清病樣反應。,知識點三、常見的藥源性疾病,3. 血管神經性水腫血管緊張素轉換酶抑制

65、藥可引起遲發(fā)性血管性水腫，引起這些反應的藥物有卡托普利、依那普利、賴諾普利、喹那普利和雷米普利等。,知識點三、常見的藥源性疾病,（四）藥源性心血管系統(tǒng)損害如能引起心律失常的藥物有強心苷、胺碘酮、普魯卡因胺、鉀鹽等，腎上腺素可引起室性期前收縮，新斯的明可引起心動過緩、血壓下降或休克，肼屈嗪可引起竇性心動過速或心絞痛。其他藥物如麻黃堿、多巴胺、去氧腎上腺素、苯丙胺、酚妥拉明、異丙腎上腺素等均可引起心動過速。,知識點三、常見的藥源性疾病,還

66、有些藥物可引起尖端扭轉性室性心動過速，如奎尼丁、利多卡因、美心律、恩卡因、氟卡胺、胺碘酮、安搏律定、溴芐胺、硝苯地平、洋地黃類、異丙腎上腺素、氯丙嗪、異丙嗪、阿米替林及一些新型的H1受體阻斷藥，例如阿司咪唑等。,知識點三、常見的藥源性疾病,（五）藥源性耳聾與聽力障礙氨基糖苷類抗生素、非甾體抗炎藥、高效利尿藥、抗瘧藥和抗腫瘤藥等皆有潛在的耳毒性。氨基糖苷類抗生素的耳毒性與其在體液中的濃度有關，危險因素主要有：①用藥時間過長；②藥物累積；

67、③每日用藥量的多少；④血藥峰、谷濃度；⑤合用利尿藥；⑥所用氨基糖苷類抗生素的種類。,知識點四、藥源性疾病的防治,大綱要求：藥源性疾病的防治原則,知識點四、藥源性疾病的防治,藥源性疾病的防治與藥品不良反應的防治息息相關，前者更側重于管理方面的加強，重視預防藥源性疾病。原則上若懷疑出現(xiàn)的病癥是由藥物所致，首先應停止應用所有藥物，終止致病藥物繼續(xù)損害機體，并采取及時的搶救措施。,知識點四、藥源性疾病的防治,1. 加強認識，慎重用藥加強對藥

68、源性疾病的認識，普及藥源性疾病的知識，使醫(yī)藥衛(wèi)生工作者與公眾重視藥源性疾病知識及其防治，重視藥源性疾病的危害，慎重選用藥物。,知識點四、藥源性疾病的防治,2. 加強管理認真貫徹《藥品管理法》，加強藥品的監(jiān)督管理，是預防藥源性疾病的法律措施。對藥品生產、經營企業(yè)和醫(yī)院制劑實行許可證制度；嚴格藥品標準審定，頒布藥品品種的審批權限；對麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、毒性藥品由國家實行特殊管理；,知識點四、藥源性疾病的防治,加強中藥材管理；嚴