骨骼肌松弛藥

1、,骨 骼 肌 松 弛 藥及其拮抗藥,（Skeletal muscular relaxants and the antagonist）,遼寧醫(yī)學院藥理學教研室王國賢,,概念與分類,1、骨骼肌松弛藥，簡稱為“肌松藥” 是選擇性作用于骨骼肌神經(jīng)肌接頭，與N2（NM）受體相結(jié)合，暫時阻斷了神經(jīng)肌肉之間的興奮傳遞，從而產(chǎn)生肌肉松弛作用。,,,2、分類根據(jù)作用機制可分為： 去極化肌松藥(depolarizing m

2、uscular relaxants),如琥珀膽堿 非去極化型肌松藥(nondepolarizing muscular relaxants),如泮庫溴銨、維庫溴銨、阿曲庫銨等按時效分為：超短效；短效；中效；長效,,第一節(jié) 概 述,一、神經(jīng)肌接頭的興奮傳遞 二、作用機制 三、藥效動力學 四、藥代動力學 五、理想條件六、臨床應用,,神經(jīng)肌肉接頭有三部分組成：①軸突分支的終末部分以及其末端的接頭前膜；②肌纖維膜在該部相應的

3、增厚部分稱終板膜即接頭后膜；③介于接頭前膜與接頭后膜之間的神經(jīng)下間隙即接頭間隙。,,一、神經(jīng)肌接頭的興奮傳遞,1.突觸前膜（接頭前膜） 2.突觸后膜（接頭后膜） 3.突觸間隙（接頭間隙）,,接頭后膜上的N2膽堿受體屬配體門控離子通道型受體。每個受體由兩個α亞基和一個β、γ、δ亞基構(gòu)成長度為11nm、排列成玫瑰花狀的管形跨膜通道。 在兩個α亞基上有Ach作用位點。兩個α蛋白亞基必需均與Ach結(jié)合，如果其中一個或兩個均未與

4、Ach結(jié)合，則離子通道不開放。,,當兩個α蛋白亞基均與Ach結(jié)合時→蛋白亞基轉(zhuǎn)動，受體蛋白構(gòu)型變化，離子通道開放→ Na+、K+、Ca2+順離子濃度梯度流動→Na+和Ca2+迅速流入肌細胞內(nèi)，K+流至細胞外， →產(chǎn)生局部去極化電位。當終板電位超過肌纖維擴布性去極化閾值時→ 膜上電壓門控性離子通道打開→大量Na+、Ca2+進入細胞→產(chǎn)生動作電位，導致肌肉收縮。,,二、作用機制,競爭性阻滯 非競爭性阻滯 作用于突觸外和突觸前乙酰膽堿受

5、體,,1、競爭性阻滯兩類肌松藥主要作用部位均在接頭后膜，兩者均與Ach競爭受體上α蛋白亞基的Ach結(jié)合部位，所不同的是阻滯方式不同。,,,（1）非去極化阻滯： 非去極化肌松藥是N2受體阻斷藥?！c受體上兩個Ach結(jié)合部位之一或兩個均被結(jié)合后，受體構(gòu)型不改變，離子通道不開放，不能產(chǎn)生去極化，從而阻滯了神經(jīng)肌肉興奮傳遞，并妨礙了Ach進一步與受體結(jié)合。,,（2）去極化阻滯： 去極化肌松藥是N2受體激動藥。與受體結(jié)合后可使受體構(gòu)型改變

6、，離子通道開放，產(chǎn)生與Ach相似但較持久的去極化作用。長時間作用后N2受體不能對Ach起反應。阻滯方式由去極化（Ⅰ相阻滯）轉(zhuǎn)變?yōu)榉侨O化（Ⅱ相阻滯或脫敏感阻滯）即結(jié)合后產(chǎn)生持續(xù)性去極化，肌肉由興奮轉(zhuǎn)入抑制，且妨礙遞質(zhì)（Ach）的作用。,,2.非競爭性阻滯,（1）離子通道阻滯：藥物阻塞離子通道，影響離子流通，使終板膜不能正常去極化，從而減弱或阻滯了神經(jīng)肌肉興奮傳遞。 關(guān)閉型阻滯：阻塞通道外口。在離子通道關(guān)閉時即可發(fā)生。 開放型阻滯

7、：阻塞通道內(nèi)口。因激動劑激活開放離子通道后藥物進入通道內(nèi)，發(fā)揮其阻滯效應。其效應強弱取決于離子通道開放的多少和開放的頻率。,,（2）受體脫敏感阻滯： 受體對激動劑開放離子通道的作用不敏感。此時受體雖與激動劑結(jié)合，但不發(fā)生受體蛋白構(gòu)型的變化，不能使離子通道開放 表現(xiàn)：持續(xù)應用激動藥時，受體敏感性進行性下降。 R與D 的親和力雖增加，但D-R復合物解離延緩； R恢復原狀速率減慢。產(chǎn)生原因：去極化肌松藥用量過大，給藥時間過長，伍用藥物等

8、。,,脫敏感受體數(shù)量增加使正常受體總量減少，脫敏感受體增加至受體所產(chǎn)生終板膜電位達不到引起肌纖維收縮的閾值時，則不再發(fā)生神經(jīng)肌肉興奮傳遞。,,3.作用于突觸外和突觸前乙酰膽堿受體,突觸外受體：指存在于突觸后膜以外肌纖維膜上的受體。正常人少見 ，在失去神經(jīng)支配等病理情況下大量合成。這時使用琥珀膽堿等去極化肌松藥可引起大面積肌纖維膜去極化，引起大量K+外流而致高鉀血癥。,,突觸前受體 興奮時加速Ach的釋放，正反饋調(diào)節(jié)使肌纖維適應高

9、頻刺激（TOF）的需要。非去極化肌松藥可阻斷接頭前膜受體，減緩Ach由儲存部向釋放部運轉(zhuǎn)，使Ach釋放量減少，肌張力降低，即出現(xiàn)衰減。,,三、肌松藥的藥效動力學,受體被阻斷達75%以上時，肌顫搐才開始減弱受體被阻斷達95%左右時，肌顫搐才完全抑制 （一）基本概念： （1）起效時間：給藥→最大肌松效應的時間 （2）臨床時效：給藥→肌顫搐恢復25%的時間 （3）總 時 效：給藥→恢復95%的時間 （4）恢復指數(shù)：肌顫搐由2

10、5% 恢復至75%的時間（5）ED95（肌松藥等效強度指標）：指在N2O、巴比妥類和阿片類藥物平衡麻醉時，肌松藥抑制單刺激肌顫搐95%的藥量。,,,圖 解,肌顫搐抑制百分率%,時間(h),,（二）藥理作用及不良反應,不同部位的骨骼肌對肌松藥敏感性不同 顏面肌（眼瞼、眼球外肌），喉頸肌，上、下肢 呼吸?。ɡ唛g、膈肌），最后松馳最早恢復 監(jiān)測：刺激尺神經(jīng)引起的拇內(nèi)收肌的收縮 阻斷N1-R、M-R（分子結(jié)構(gòu)與Ach相似） 自主

11、神經(jīng)系統(tǒng)反應；（神經(jīng)節(jié)阻滯） 心血管系統(tǒng)反應；（抗迷走作用） 組胺釋放作用 ：外周血管擴張，血壓↓，心動過速，皮膚潮紅，蕁麻疹，肺水腫，支氣管痙攣無中樞作用：不能透過血腦屏障,,四、肌松藥的藥代動力學,季銨鹽:口服難吸收，皮下、肌注吸收少，靜注 不易通過血-腦屏障 分布：細胞外液，Vd小，呈二室模型 消除： 主經(jīng)經(jīng)腎排泄（無重吸收）：泮庫溴銨、哌庫溴銨、多庫氯銨（長） 主要經(jīng)肝、膽消除:羅庫溴銨、維庫溴銨（中） 霍夫曼

12、消除：阿曲庫銨， 順式阿曲庫銨 主要經(jīng)假性AChE：米庫氯胺、 琥珀膽堿,,五、肌松藥的理想條件,肌松作用快、強、短 消除應不依賴于機體器官，如肝，腎等 反復應用無蓄積性和耐受性 其代謝產(chǎn)物無肌松作用和不良反應 無組胺釋放作用，對心血管系統(tǒng)無不良作用 作用機制為非去極化型 有特異性拮抗藥,,六、臨床應用,用于氣管插管 麻醉中肌松的維持 用于復合麻醉 用于控制嚴重驚厥，強直,,第二節(jié) 去極化肌松藥,【特點

13、】 1、有肌顫：首次靜注肌松前一般有肌纖維成束收縮 2、無強直性衰減：對強直刺激或TOF(四個成串刺激)肌顫搐不出現(xiàn)衰減，T4:T1＞0.9 （肌收縮幅度之比） 3、無強直后易化 ( post-tetanic potentiation , PTP )： 對強直刺激后單刺激肌顫搐不出現(xiàn)易化,,4、肌松作用可為非去極化肌松藥拮抗，但為抗AchE藥增強 5、反復間斷靜注或持續(xù)靜脈輸注，其阻滯性質(zhì)逐漸由去極化阻滯（

14、Ⅰ相阻滯）發(fā)展成帶有非去極化阻滯特點的Ⅱ相阻滯（脫敏感阻滯）, T4:T1≤0.7或 ≤0.5 6、有快速耐受性,,琥珀膽堿（succinycholine 、司可林）,1、兩分子Ach組成，去極化肌松藥，對NM-R親和力＞Ach，持續(xù)去極化 2、作用快、短、強，為超短效肌松藥。喉肌松弛完全 3、被血漿假性chE水解，t½ β＝2～4min，代謝產(chǎn)物琥珀單膽堿肌松作用弱，但作用時間長,,4、快速耐受 5、兒童、嬰

15、幼兒相對不敏感，用量要大6、靜注用于快速氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時操作；持續(xù)靜輸用于較長時間手術(shù),,不 良 反 應,1、Ⅱ相阻滯：長時間靜滴或反復靜注易發(fā)生。假性chE異常，重癥肌無力，電解質(zhì)紊亂，合用普魯卡因、利多卡因、安氟醚、已芴溴銨等可促使 2、心血管：激動N1、M-R，引起多種心律失常：竇性心動過緩、交界性心律、室性心律失常。麻醉前應用阿托品可防治竇性心動過緩。 3、高血鉀：肌纖維去極化使細胞內(nèi)K+釋放的結(jié)果,產(chǎn)

16、生心律紊亂、心臟停搏 。術(shù)前血鉀已達5.5mmol.L-1 ，大面積燒傷、多發(fā)性創(chuàng)傷、嚴重腹腔感染、脊髓或神經(jīng)損傷避免使用。,,不 良 反 應,4、肌顫：肌纖維成束收縮 5、眼內(nèi)壓升高：眼外肌收縮所致?？赡苁寡蹆?nèi)容物脫出，開放性眼外傷禁用。6、顱內(nèi)壓升高：PaCO2↑→顱內(nèi)血管擴張，腦血流量↑有關(guān)。時間短暫、已升高時應注意 。7、胃內(nèi)壓升高：腹肌強烈收縮造成。飽胃病人可能引起反流誤吸 ，禁用。,不 良 反 應,8、術(shù)后肌痛：與去

17、極化、對肌梭的牽拉、肌纖維成束收縮 有關(guān)。9、惡性高熱：與遺傳有關(guān)，多見與氟烷合用者。下頜不松、高熱、肌僵硬、心律失常、酸中毒、腎衰等(丹曲林) 。10、類過敏反應：組胺釋放，Bp↓，支氣管痙攣等。,,第三節(jié) 非去極化肌松藥,按化學結(jié)構(gòu)：甾類；芐異喹啉類 【特點】 1.肌松前無肌顫 2.有強直性衰減,T4:T1<0.7 3.有強直后易化 4.AchE抑制藥可拮抗,,【分類】,作用時間： 　短時效：米

18、庫氯胺 　中時效：維庫溴銨、羅庫溴銨、阿曲庫胺 　長時效：泮庫溴銨、哌庫溴銨、多庫氯胺 化　構(gòu)： 甾體類：維庫、羅庫、哌庫溴銨 芐異喹啉：順式、阿曲庫銨、多庫、米庫氯銨,,長時效：泮庫溴銨（pancuronium、本可松）,甾體類，長效、強效，是筒箭毒的5倍， 無組胺釋放作用 心血管興奮：抗迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)興奮，抑制CA攝取→心率↑，BP↑，心排血量↑ 靜脈注射90s即可插管，恢復指數(shù)為25min 主要經(jīng)腎、肝

19、、膽消除，代謝產(chǎn)物3-OH化合物作用較強 禁忌證：高血壓、心動過速、心肌缺血,,長時效：哌庫氯銨（pipecuronium),甾體類，ED95= 0.05~0.06mg/kg 無組胺釋放，無心血管不良反應，適用于冠脈搭橋手術(shù)和其他心血管手術(shù) 主要經(jīng)腎排泄(幾乎不被代謝),受腎功能影響,長時效：多庫氯銨（doxacurium）,雙季銨芐異喹啉非去極化肌松藥中作用最強原形腎排，無心血管反應和組胺釋放適用于長時間手術(shù)病人。,,中

20、時效：維庫溴銨（vecuronium ） 又名“萬可松、去甲本可松”,化構(gòu)似泮庫溴銨，A環(huán)上季銨去甲基，作用快而強，肝攝取增加 對循環(huán)影響極小，為其突出優(yōu)點。無抗迷走和組胺釋放，適于心肌缺血病人 主要在肝消除，梗塞性黃疸及肝硬化病人作用延長，腎功能衰竭病人可以使用（有肝代償）肝代謝產(chǎn)物3-OH化合物肌松作用強,,甾類中時效肌松藥，新近用于臨床 作用快，弱，短（強度相當于萬可松的1/7，時效為其2/3

21、）起效時間在所有非去極化肌松藥中最快， 不釋放組胺，對心血管無明顯作用 肝消除為主，其次為腎消除 適用于禁用琥珀膽堿作氣管插管者,羅庫溴胺（rocurorium),,中時效：阿曲庫銨（atracurium，卡肌寧，阿曲可林）,芐異喹啉類 組胺釋放(大劑量時可致Bp↓ HR↑，支氣管痙攣) 體內(nèi)消除不依賴肝腎功能，2/3為酯酶代謝，1/3為霍夫曼（Hofmann）消除，反復用藥無蓄積 酶代謝產(chǎn)物N-甲四氫罌粟堿有CNS興奮作

22、用，使氟烷麻醉變淺 適用于肝腎功能不全、嗜鉻細胞瘤、體外循環(huán)和門診手術(shù)。為肝腎疾病和老年患者的首選肌松藥,,中效：順式阿曲庫銨（cis-atracurium，）,自主神經(jīng)系統(tǒng)作用弱 不釋放組胺 無心血管興奮 主要經(jīng)hofmann消除,,短時效：米庫氯銨（mivacurium）,芐異喹啉類，又稱 “美維松” 血漿AChE代謝，t½β＝2min，血漿AChE異常者（包括肝、腎功能衰竭）影響代謝 大劑量可致組胺釋放（與阿

23、曲庫銨相似） ED95為0.08mg/kg，起效3～6min，恢復指數(shù)6～8min 尤其適用于停藥后需肌張力迅速恢復的。,,第四節(jié) 肌松藥的拮抗藥,去極化肌松藥至今還缺乏滿意和有效的拮抗藥，非去極化肌松藥可用抗膽堿酯酶藥和鉀通道阻滯劑拮抗。一、抗AchE藥新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）依酚氯銨（edrophonium）。,作用機制,1、抑制AchE使Ach分解↓而發(fā)揮作用。新斯

24、的明與吡斯的明分子中帶正電荷的氮原子能與AchE帶陰電荷的催化部位發(fā)生靜電結(jié)合，其分子中的氨基甲?；倥c該酶的酯解部位發(fā)生共價鍵結(jié)合，使AchE氨基甲?；?，從而抑制此酶活性。依酚氯銨分子中沒有氨基甲?；?，依其陽電荷的氮原子與AchE分子中帶陰電荷的酯解部位相結(jié)合，從而抑制Ach的降解。,,2、作用于神經(jīng)肌肉接頭的前膜引起神經(jīng)末梢逆向傳導，使單一興奮變成重復刺激反應，從而促進Ach釋放，增強肌纖維的收縮；3、分子中氮原子上有數(shù)個甲基，

25、可以作用于受體或離子通道，增加離子流和增強神經(jīng)肌肉興奮傳遞；4、新斯的明能直接激動N2受體,不良反應,作用于神經(jīng)肌肉接頭及其它部位的AchE →心率↓腺體分泌，內(nèi)臟平滑肌痙攣，因此要合用抗膽堿藥如阿托品或格隆溴銨（glycopyrr01ate），用以消除心血管系統(tǒng)、氣管和腸道等的M膽堿樣不良反應。格隆溴銨不易透過血—腦脊液屏障，其起效和時效較長，宜與新斯的明和吡斯的明合用阿托品可透過血-腦脊液屏障，起效快， 與起效快的依酚氯銨合用

26、較好。,,二、鉀通道阻滯藥（4-氨基吡啶） 作用于接頭前，阻滯鉀外流，APD延長，Ca2+內(nèi)流增加，Ach釋放↑ 特異性不高，包括運動神經(jīng)、自主神經(jīng)、CNS系統(tǒng)，使多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放↑，不良反應多 ，限制臨床廣泛使用。目前中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)芍藥也是鉀通道阻滯劑。,,表1：非去極化肌松藥和去極化肌松藥的特點比較,非去極化肌松藥 去極化肌松藥 N2受體 阻斷藥 激動藥 肌顫

27、 無 有 強直性衰減 有 無 強直后增強 有 無 T4：T1 0.9 抗膽堿酯酶藥 拮抗 協(xié)同 脫敏感阻滯 無 有,,,,,表2：常用肌松藥作用比較

28、,琥珀膽堿 泮庫溴銨 維庫溴銨 阿曲庫銨 肌松作用 快強短 快強長 快強中 快強中 組胺釋放 0 + 神經(jīng)節(jié)阻滯 0 0 0 0 心血管反應 ↓ ↑ 0 0