骨骼肌松弛藥

1、,骨 骼 肌 松 弛 藥及其拮抗藥,（Skeletal muscular relaxants and the antagonist）,遼寧醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室王國(guó)賢,,概念與分類(lèi),1、骨骼肌松弛藥，簡(jiǎn)稱為“肌松藥” 是選擇性作用于骨骼肌神經(jīng)肌接頭，與N2（NM）受體相結(jié)合，暫時(shí)阻斷了神經(jīng)肌肉之間的興奮傳遞，從而產(chǎn)生肌肉松弛作用。,,,2、分類(lèi)根據(jù)作用機(jī)制可分為： 去極化肌松藥(depolarizing m

2、uscular relaxants),如琥珀膽堿 非去極化型肌松藥(nondepolarizing muscular relaxants),如泮庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)銨等按時(shí)效分為：超短效；短效；中效；長(zhǎng)效,,第一節(jié) 概 述,一、神經(jīng)肌接頭的興奮傳遞 二、作用機(jī)制 三、藥效動(dòng)力學(xué) 四、藥代動(dòng)力學(xué) 五、理想條件六、臨床應(yīng)用,,神經(jīng)肌肉接頭有三部分組成：①軸突分支的終末部分以及其末端的接頭前膜；②肌纖維膜在該部相應(yīng)的

3、增厚部分稱終板膜即接頭后膜；③介于接頭前膜與接頭后膜之間的神經(jīng)下間隙即接頭間隙。,,一、神經(jīng)肌接頭的興奮傳遞,1.突觸前膜（接頭前膜） 2.突觸后膜（接頭后膜） 3.突觸間隙（接頭間隙）,,接頭后膜上的N2膽堿受體屬配體門(mén)控離子通道型受體。每個(gè)受體由兩個(gè)α亞基和一個(gè)β、γ、δ亞基構(gòu)成長(zhǎng)度為11nm、排列成玫瑰花狀的管形跨膜通道。 在兩個(gè)α亞基上有Ach作用位點(diǎn)。兩個(gè)α蛋白亞基必需均與Ach結(jié)合，如果其中一個(gè)或兩個(gè)均未與

4、Ach結(jié)合，則離子通道不開(kāi)放。,,當(dāng)兩個(gè)α蛋白亞基均與Ach結(jié)合時(shí)→蛋白亞基轉(zhuǎn)動(dòng)，受體蛋白構(gòu)型變化，離子通道開(kāi)放→ Na+、K+、Ca2+順離子濃度梯度流動(dòng)→Na+和Ca2+迅速流入肌細(xì)胞內(nèi)，K+流至細(xì)胞外， →產(chǎn)生局部去極化電位。當(dāng)終板電位超過(guò)肌纖維擴(kuò)布性去極化閾值時(shí)→ 膜上電壓門(mén)控性離子通道打開(kāi)→大量Na+、Ca2+進(jìn)入細(xì)胞→產(chǎn)生動(dòng)作電位，導(dǎo)致肌肉收縮。,,二、作用機(jī)制,競(jìng)爭(zhēng)性阻滯 非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯 作用于突觸外和突觸前乙酰膽堿受

5、體,,1、競(jìng)爭(zhēng)性阻滯兩類(lèi)肌松藥主要作用部位均在接頭后膜，兩者均與Ach競(jìng)爭(zhēng)受體上α蛋白亞基的Ach結(jié)合部位，所不同的是阻滯方式不同。,,,（1）非去極化阻滯： 非去極化肌松藥是N2受體阻斷藥?！c受體上兩個(gè)Ach結(jié)合部位之一或兩個(gè)均被結(jié)合后，受體構(gòu)型不改變，離子通道不開(kāi)放，不能產(chǎn)生去極化，從而阻滯了神經(jīng)肌肉興奮傳遞，并妨礙了Ach進(jìn)一步與受體結(jié)合。,,（2）去極化阻滯： 去極化肌松藥是N2受體激動(dòng)藥。與受體結(jié)合后可使受體構(gòu)型改變

6、，離子通道開(kāi)放，產(chǎn)生與Ach相似但較持久的去極化作用。長(zhǎng)時(shí)間作用后N2受體不能對(duì)Ach起反應(yīng)。阻滯方式由去極化（Ⅰ相阻滯）轉(zhuǎn)變?yōu)榉侨O化（Ⅱ相阻滯或脫敏感阻滯）即結(jié)合后產(chǎn)生持續(xù)性去極化，肌肉由興奮轉(zhuǎn)入抑制，且妨礙遞質(zhì)（Ach）的作用。,,2.非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯,（1）離子通道阻滯：藥物阻塞離子通道，影響離子流通，使終板膜不能正常去極化，從而減弱或阻滯了神經(jīng)肌肉興奮傳遞。 關(guān)閉型阻滯：阻塞通道外口。在離子通道關(guān)閉時(shí)即可發(fā)生。 開(kāi)放型阻滯

7、：阻塞通道內(nèi)口。因激動(dòng)劑激活開(kāi)放離子通道后藥物進(jìn)入通道內(nèi)，發(fā)揮其阻滯效應(yīng)。其效應(yīng)強(qiáng)弱取決于離子通道開(kāi)放的多少和開(kāi)放的頻率。,,（2）受體脫敏感阻滯： 受體對(duì)激動(dòng)劑開(kāi)放離子通道的作用不敏感。此時(shí)受體雖與激動(dòng)劑結(jié)合，但不發(fā)生受體蛋白構(gòu)型的變化，不能使離子通道開(kāi)放 表現(xiàn)：持續(xù)應(yīng)用激動(dòng)藥時(shí)，受體敏感性進(jìn)行性下降。 R與D 的親和力雖增加，但D-R復(fù)合物解離延緩； R恢復(fù)原狀速率減慢。產(chǎn)生原因：去極化肌松藥用量過(guò)大，給藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，伍用藥物等

8、。,,脫敏感受體數(shù)量增加使正常受體總量減少，脫敏感受體增加至受體所產(chǎn)生終板膜電位達(dá)不到引起肌纖維收縮的閾值時(shí)，則不再發(fā)生神經(jīng)肌肉興奮傳遞。,,3.作用于突觸外和突觸前乙酰膽堿受體,突觸外受體：指存在于突觸后膜以外肌纖維膜上的受體。正常人少見(jiàn) ，在失去神經(jīng)支配等病理情況下大量合成。這時(shí)使用琥珀膽堿等去極化肌松藥可引起大面積肌纖維膜去極化，引起大量K+外流而致高鉀血癥。,,突觸前受體 興奮時(shí)加速Ach的釋放，正反饋調(diào)節(jié)使肌纖維適應(yīng)高

9、頻刺激（TOF）的需要。非去極化肌松藥可阻斷接頭前膜受體，減緩Ach由儲(chǔ)存部向釋放部運(yùn)轉(zhuǎn)，使Ach釋放量減少，肌張力降低，即出現(xiàn)衰減。,,三、肌松藥的藥效動(dòng)力學(xué),受體被阻斷達(dá)75%以上時(shí)，肌顫搐才開(kāi)始減弱受體被阻斷達(dá)95%左右時(shí)，肌顫搐才完全抑制 （一）基本概念： （1）起效時(shí)間：給藥→最大肌松效應(yīng)的時(shí)間 （2）臨床時(shí)效：給藥→肌顫搐恢復(fù)25%的時(shí)間 （3）總 時(shí) 效：給藥→恢復(fù)95%的時(shí)間 （4）恢復(fù)指數(shù)：肌顫搐由2

10、5% 恢復(fù)至75%的時(shí)間（5）ED95（肌松藥等效強(qiáng)度指標(biāo)）：指在N2O、巴比妥類(lèi)和阿片類(lèi)藥物平衡麻醉時(shí)，肌松藥抑制單刺激肌顫搐95%的藥量。,,,圖 解,肌顫搐抑制百分率%,時(shí)間(h),,（二）藥理作用及不良反應(yīng),不同部位的骨骼肌對(duì)肌松藥敏感性不同 顏面?。ㄑ鄄€、眼球外?。?，喉頸肌，上、下肢 呼吸?。ɡ唛g、膈?。?，最后松馳最早恢復(fù) 監(jiān)測(cè)：刺激尺神經(jīng)引起的拇內(nèi)收肌的收縮 阻斷N1-R、M-R（分子結(jié)構(gòu)與Ach相似） 自主

11、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；（神經(jīng)節(jié)阻滯） 心血管系統(tǒng)反應(yīng)；（抗迷走作用） 組胺釋放作用 ：外周血管擴(kuò)張，血壓↓，心動(dòng)過(guò)速，皮膚潮紅，蕁麻疹，肺水腫，支氣管痙攣無(wú)中樞作用：不能透過(guò)血腦屏障,,四、肌松藥的藥代動(dòng)力學(xué),季銨鹽:口服難吸收，皮下、肌注吸收少，靜注 不易通過(guò)血-腦屏障 分布：細(xì)胞外液，Vd小，呈二室模型 消除： 主經(jīng)經(jīng)腎排泄（無(wú)重吸收）：泮庫(kù)溴銨、哌庫(kù)溴銨、多庫(kù)氯銨（長(zhǎng)） 主要經(jīng)肝、膽消除:羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨（中） 霍夫曼

12、消除：阿曲庫(kù)銨， 順式阿曲庫(kù)銨 主要經(jīng)假性AChE：米庫(kù)氯胺、 琥珀膽堿,,五、肌松藥的理想條件,肌松作用快、強(qiáng)、短 消除應(yīng)不依賴于機(jī)體器官，如肝，腎等 反復(fù)應(yīng)用無(wú)蓄積性和耐受性 其代謝產(chǎn)物無(wú)肌松作用和不良反應(yīng) 無(wú)組胺釋放作用，對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)不良作用 作用機(jī)制為非去極化型 有特異性拮抗藥,,六、臨床應(yīng)用,用于氣管插管 麻醉中肌松的維持 用于復(fù)合麻醉 用于控制嚴(yán)重驚厥，強(qiáng)直,,第二節(jié) 去極化肌松藥,【特點(diǎn)

13、】 1、有肌顫：首次靜注肌松前一般有肌纖維成束收縮 2、無(wú)強(qiáng)直性衰減：對(duì)強(qiáng)直刺激或TOF(四個(gè)成串刺激)肌顫搐不出現(xiàn)衰減，T4:T1＞0.9 （肌收縮幅度之比） 3、無(wú)強(qiáng)直后易化 ( post-tetanic potentiation , PTP )： 對(duì)強(qiáng)直刺激后單刺激肌顫搐不出現(xiàn)易化,,4、肌松作用可為非去極化肌松藥拮抗，但為抗AchE藥增強(qiáng) 5、反復(fù)間斷靜注或持續(xù)靜脈輸注，其阻滯性質(zhì)逐漸由去極化阻滯（

14、Ⅰ相阻滯）發(fā)展成帶有非去極化阻滯特點(diǎn)的Ⅱ相阻滯（脫敏感阻滯）, T4:T1≤0.7或 ≤0.5 6、有快速耐受性,,琥珀膽堿（succinycholine 、司可林）,1、兩分子Ach組成，去極化肌松藥，對(duì)NM-R親和力＞Ach，持續(xù)去極化 2、作用快、短、強(qiáng)，為超短效肌松藥。喉肌松弛完全 3、被血漿假性chE水解，t½ β＝2～4min，代謝產(chǎn)物琥珀單膽堿肌松作用弱，但作用時(shí)間長(zhǎng),,4、快速耐受 5、兒童、嬰

15、幼兒相對(duì)不敏感，用量要大6、靜注用于快速氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時(shí)操作；持續(xù)靜輸用于較長(zhǎng)時(shí)間手術(shù),,不 良 反 應(yīng),1、Ⅱ相阻滯：長(zhǎng)時(shí)間靜滴或反復(fù)靜注易發(fā)生。假性chE異常，重癥肌無(wú)力，電解質(zhì)紊亂，合用普魯卡因、利多卡因、安氟醚、已芴溴銨等可促使 2、心血管：激動(dòng)N1、M-R，引起多種心律失常：竇性心動(dòng)過(guò)緩、交界性心律、室性心律失常。麻醉前應(yīng)用阿托品可防治竇性心動(dòng)過(guò)緩。 3、高血鉀：肌纖維去極化使細(xì)胞內(nèi)K+釋放的結(jié)果,產(chǎn)

16、生心律紊亂、心臟停搏 。術(shù)前血鉀已達(dá)5.5mmol.L-1 ，大面積燒傷、多發(fā)性創(chuàng)傷、嚴(yán)重腹腔感染、脊髓或神經(jīng)損傷避免使用。,,不 良 反 應(yīng),4、肌顫：肌纖維成束收縮 5、眼內(nèi)壓升高：眼外肌收縮所致?？赡苁寡蹆?nèi)容物脫出，開(kāi)放性眼外傷禁用。6、顱內(nèi)壓升高：PaCO2↑→顱內(nèi)血管擴(kuò)張，腦血流量↑有關(guān)。時(shí)間短暫、已升高時(shí)應(yīng)注意 。7、胃內(nèi)壓升高：腹肌強(qiáng)烈收縮造成。飽胃病人可能引起反流誤吸 ，禁用。,不 良 反 應(yīng),8、術(shù)后肌痛：與去

17、極化、對(duì)肌梭的牽拉、肌纖維成束收縮 有關(guān)。9、惡性高熱：與遺傳有關(guān)，多見(jiàn)與氟烷合用者。下頜不松、高熱、肌僵硬、心律失常、酸中毒、腎衰等(丹曲林) 。10、類(lèi)過(guò)敏反應(yīng)：組胺釋放，Bp↓，支氣管痙攣等。,,第三節(jié) 非去極化肌松藥,按化學(xué)結(jié)構(gòu)：甾類(lèi)；芐異喹啉類(lèi) 【特點(diǎn)】 1.肌松前無(wú)肌顫 2.有強(qiáng)直性衰減,T4:T1<0.7 3.有強(qiáng)直后易化 4.AchE抑制藥可拮抗,,【分類(lèi)】,作用時(shí)間： 　短時(shí)效：米

18、庫(kù)氯胺 　中時(shí)效：維庫(kù)溴銨、羅庫(kù)溴銨、阿曲庫(kù)胺 　長(zhǎng)時(shí)效：泮庫(kù)溴銨、哌庫(kù)溴銨、多庫(kù)氯胺 化　構(gòu)： 甾體類(lèi)：維庫(kù)、羅庫(kù)、哌庫(kù)溴銨 芐異喹啉：順式、阿曲庫(kù)銨、多庫(kù)、米庫(kù)氯銨,,長(zhǎng)時(shí)效：泮庫(kù)溴銨（pancuronium、本可松）,甾體類(lèi)，長(zhǎng)效、強(qiáng)效，是筒箭毒的5倍， 無(wú)組胺釋放作用 心血管興奮：抗迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)興奮，抑制CA攝取→心率↑，BP↑，心排血量↑ 靜脈注射90s即可插管，恢復(fù)指數(shù)為25min 主要經(jīng)腎、肝

19、、膽消除，代謝產(chǎn)物3-OH化合物作用較強(qiáng) 禁忌證：高血壓、心動(dòng)過(guò)速、心肌缺血,,長(zhǎng)時(shí)效：哌庫(kù)氯銨（pipecuronium),甾體類(lèi)，ED95= 0.05~0.06mg/kg 無(wú)組胺釋放，無(wú)心血管不良反應(yīng)，適用于冠脈搭橋手術(shù)和其他心血管手術(shù) 主要經(jīng)腎排泄(幾乎不被代謝),受腎功能影響,長(zhǎng)時(shí)效：多庫(kù)氯銨（doxacurium）,雙季銨芐異喹啉非去極化肌松藥中作用最強(qiáng)原形腎排，無(wú)心血管反應(yīng)和組胺釋放適用于長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)病人。,,中

20、時(shí)效：維庫(kù)溴銨（vecuronium ） 又名“萬(wàn)可松、去甲本可松”,化構(gòu)似泮庫(kù)溴銨，A環(huán)上季銨去甲基，作用快而強(qiáng)，肝攝取增加 對(duì)循環(huán)影響極小，為其突出優(yōu)點(diǎn)。無(wú)抗迷走和組胺釋放，適于心肌缺血病人 主要在肝消除，梗塞性黃疸及肝硬化病人作用延長(zhǎng)，腎功能衰竭病人可以使用（有肝代償）肝代謝產(chǎn)物3-OH化合物肌松作用強(qiáng),,甾類(lèi)中時(shí)效肌松藥，新近用于臨床 作用快，弱，短（強(qiáng)度相當(dāng)于萬(wàn)可松的1/7，時(shí)效為其2/3

21、）起效時(shí)間在所有非去極化肌松藥中最快， 不釋放組胺，對(duì)心血管無(wú)明顯作用 肝消除為主，其次為腎消除 適用于禁用琥珀膽堿作氣管插管者,羅庫(kù)溴胺（rocurorium),,中時(shí)效：阿曲庫(kù)銨（atracurium，卡肌寧，阿曲可林）,芐異喹啉類(lèi) 組胺釋放(大劑量時(shí)可致Bp↓ HR↑，支氣管痙攣) 體內(nèi)消除不依賴肝腎功能，2/3為酯酶代謝，1/3為霍夫曼（Hofmann）消除，反復(fù)用藥無(wú)蓄積 酶代謝產(chǎn)物N-甲四氫罌粟堿有CNS興奮作

22、用，使氟烷麻醉變淺 適用于肝腎功能不全、嗜鉻細(xì)胞瘤、體外循環(huán)和門(mén)診手術(shù)。為肝腎疾病和老年患者的首選肌松藥,,中效：順式阿曲庫(kù)銨（cis-atracurium，）,自主神經(jīng)系統(tǒng)作用弱 不釋放組胺 無(wú)心血管興奮 主要經(jīng)hofmann消除,,短時(shí)效：米庫(kù)氯銨（mivacurium）,芐異喹啉類(lèi)，又稱 “美維松” 血漿AChE代謝，t½β＝2min，血漿AChE異常者（包括肝、腎功能衰竭）影響代謝 大劑量可致組胺釋放（與阿

23、曲庫(kù)銨相似） ED95為0.08mg/kg，起效3～6min，恢復(fù)指數(shù)6～8min 尤其適用于停藥后需肌張力迅速恢復(fù)的。,,第四節(jié) 肌松藥的拮抗藥,去極化肌松藥至今還缺乏滿意和有效的拮抗藥，非去極化肌松藥可用抗膽堿酯酶藥和鉀通道阻滯劑拮抗。一、抗AchE藥新斯的明（neostigmine）吡斯的明（pyridostigmine）依酚氯銨（edrophonium）。,作用機(jī)制,1、抑制AchE使Ach分解↓而發(fā)揮作用。新斯

24、的明與吡斯的明分子中帶正電荷的氮原子能與AchE帶陰電荷的催化部位發(fā)生靜電結(jié)合，其分子中的氨基甲?；倥c該酶的酯解部位發(fā)生共價(jià)鍵結(jié)合，使AchE氨基甲?；瑥亩种拼嗣富钚?。依酚氯銨分子中沒(méi)有氨基甲酰基，依其陽(yáng)電荷的氮原子與AchE分子中帶陰電荷的酯解部位相結(jié)合，從而抑制Ach的降解。,,2、作用于神經(jīng)肌肉接頭的前膜引起神經(jīng)末梢逆向傳導(dǎo)，使單一興奮變成重復(fù)刺激反應(yīng)，從而促進(jìn)Ach釋放，增強(qiáng)肌纖維的收縮；3、分子中氮原子上有數(shù)個(gè)甲基，

25、可以作用于受體或離子通道，增加離子流和增強(qiáng)神經(jīng)肌肉興奮傳遞；4、新斯的明能直接激動(dòng)N2受體,不良反應(yīng),作用于神經(jīng)肌肉接頭及其它部位的AchE →心率↓腺體分泌，內(nèi)臟平滑肌痙攣，因此要合用抗膽堿藥如阿托品或格隆溴銨（glycopyrr01ate），用以消除心血管系統(tǒng)、氣管和腸道等的M膽堿樣不良反應(yīng)。格隆溴銨不易透過(guò)血—腦脊液屏障，其起效和時(shí)效較長(zhǎng)，宜與新斯的明和吡斯的明合用阿托品可透過(guò)血-腦脊液屏障，起效快， 與起效快的依酚氯銨合用

26、較好。,,二、鉀通道阻滯藥（4-氨基吡啶） 作用于接頭前，阻滯鉀外流，APD延長(zhǎng)，Ca2+內(nèi)流增加，Ach釋放↑ 特異性不高，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、自主神經(jīng)、CNS系統(tǒng)，使多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放↑，不良反應(yīng)多 ，限制臨床廣泛使用。目前中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)芍藥也是鉀通道阻滯劑。,,表1：非去極化肌松藥和去極化肌松藥的特點(diǎn)比較,非去極化肌松藥 去極化肌松藥 N2受體 阻斷藥 激動(dòng)藥 肌顫

27、 無(wú) 有 強(qiáng)直性衰減 有 無(wú) 強(qiáng)直后增強(qiáng) 有 無(wú) T4：T1 0.9 抗膽堿酯酶藥 拮抗 協(xié)同 脫敏感阻滯 無(wú) 有,,,,,表2：常用肌松藥作用比較

28、,琥珀膽堿 泮庫(kù)溴銨 維庫(kù)溴銨 阿曲庫(kù)銨 肌松作用 快強(qiáng)短 快強(qiáng)長(zhǎng) 快強(qiáng)中 快強(qiáng)中 組胺釋放 0 + 神經(jīng)節(jié)阻滯 0 0 0 0 心血管反應(yīng) ↓ ↑ 0 0