從指南變遷看her陽性早期乳腺癌規(guī)范診療

1、從指南變遷看HER2陽性早期乳腺癌診療規(guī)范,本資料為僅用于學(xué)術(shù)會議或活動的專業(yè)資料，旨在促進醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。,P-HER-2016.03-038 Valid Until 2018.03,主要內(nèi)容,從HER2被發(fā)現(xiàn)到今天HER2檢測的指南變遷HER2陽性早期乳腺癌治療指南變遷,主要內(nèi)容,從HER2被發(fā)現(xiàn)到今天HER2檢測的指南變遷HER2陽性早期乳腺癌治療指南變遷,從HER2到曲妥珠單抗,1. Ul

2、lrich A, et al. Nature 1984; 309:418?425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364?366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et

3、al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.,曲妥珠單抗，從臨床試驗到臨床實踐,Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3.

4、Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672..,晚期(2000年H0648g及2005年M77001研究曲妥珠單抗確立了在晚期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的地位,輔助：NASBP-31、 NCCTG N9831、 BCIRG006 和 HERA2005年后幾項研究相繼公布， 證實了曲妥珠單抗1年輔助治療的地位,輔助：輔助研究長期隨訪結(jié)果公布，曲妥珠單抗在輔助治療的地位逐漸

5、穩(wěn)固,歐盟/美國批準(zhǔn):HER2陽性MGC,2002年赫賽汀中國上市,,與此同時，曲妥珠單抗抗HER2作用機制的認(rèn)識不斷的加深,①,②,③,Nahta R,et al. Cancer letters.2006;232(2): 123-138.,靶向治療改寫了HER2陽性乳腺癌的預(yù)后,,復(fù)發(fā)風(fēng)險比,復(fù)發(fā)風(fēng)險比,自診斷后時間(年),自診斷后時間(年),1986-1992,2004-2008,ER+/HER2-ER+/HER2+ER-/

6、HER2+ER-/HER2-,ER+/HER2-ER+/HER2+ER-/HER2+ER-/HER2-,靶向治療比例0％ 72％,Cossetti RJ et al. JCO 2014 doi:10.1200/JCO.2014.57.2461,基于腫瘤亞型和診斷年限的復(fù)發(fā)風(fēng)險比：基于英國哥倫比亞人群的數(shù)據(jù),循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：曲妥珠單抗改變HER2陽性乳腺癌患者預(yù)后,Dawoo

7、d S, Broglio K, Buzdar AU, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-82008. ASCO Annual Meeting, Chicago, #6589.,MD Anderson數(shù)據(jù)庫,一項回顧性分析，評價曲妥珠單抗是否改善HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者預(yù)后(對比HER2陰性患者)，1991-2007年間入組2091例HER2狀態(tài)已知的患者主要評價指標(biāo)為OS，中位隨訪16.9個月,1年OS

8、 HER2-(n=1782) 75.1%HER2+ 無H治療(n=118) 70.2%HER2+ H治療(n=191) 86.6%,P=0.028,2008年ASCO大會一項報告，評價了曲妥珠單抗輔助治療在早期乳腺癌的長期療效，預(yù)測在2005-2015歐盟的5個主要國家中乳腺癌復(fù)發(fā)情況,真實世界回顧性分析：曲妥珠單抗應(yīng)用于臨床后HER2陽性早期乳腺癌預(yù)后顯著改善,所有患者,HR

9、陰性患者,HR陽性患者,Vici P, et al. Breast Cancer Res Treat 2014;147(3):599-607.,5年RFS,5年RFS,5年RFS,5年OS,5年OS,5年OS,TETROHER研究：真實世界多中心觀察性分析，比較HER2陽性早期乳腺癌患者在前赫賽汀時代與赫賽汀時代的預(yù)后，入組10家意大利腫瘤中心的925例的患者，A組(352例)為僅接受輔助化療的患者，B組(573例)為接受輔助化療及赫賽

10、汀治療的患者，主要評價指標(biāo)為RFS及OS，中位隨訪時間A組65個月，B組102個月,,今天，國際指南一致推薦曲妥珠單抗是HER2(+)乳腺癌輔助治療的基石,目前全球臨床應(yīng)用最廣泛的指南,與NCCN指南共同構(gòu)成了當(dāng)今乳腺癌治療的基本框架,歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會,美國臨床腫瘤學(xué)會,主要內(nèi)容,從HER2被發(fā)現(xiàn)到今天HER2檢測的指南變遷HER2陽性早期乳腺癌治療指南變遷,要求更嚴(yán)格——ASCO/CAP及中國HER2檢測指南更新：原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶

11、均應(yīng)接受HER2檢測,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶也應(yīng)進行HER2檢測,ASCO/CAP 2013.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3997-4013.ASCO/CAP 2007.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2007 Jan 1;25(1):118-45.乳腺癌HER2檢測指南(2014版).中華病理學(xué)雜志2014;43(4):262-267,IHC檢

12、測流程和判讀標(biāo)準(zhǔn)更加準(zhǔn)確ASCO/CAP指南變遷,2013版 CAP 指南,2007版：30%,,,2007版：任何比例,2007版：無染色,,,ASCO/CAP 2013.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3997-4013.ASCO/CAP 2007.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2007 Jan 1;25(1):118-45.,IS

13、H檢測流程和判讀標(biāo)準(zhǔn)更加準(zhǔn)確ASCO/CAP指南變遷,2013版 – 雙探針,2007版：截斷值為1.8和2.2,,,2007版：雙探針檢測體系僅根據(jù)HER2/CEP17比值評判最終結(jié)果。2013版：需要結(jié)合HER2拷貝數(shù)評判最終結(jié)果。,ASCO/CAP 2013.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2013 Nov 1;31(31):3997-4013.ASCO/CAP 2007.Wolff AC, e

14、t al. J Clin Oncol. 2007 Jan 1;25(1):118-45.,,ISH判讀標(biāo)準(zhǔn)：HER2拷貝數(shù)和非整倍體更新,越來越多研究和專家認(rèn)為，單純通過HER2/CEP17比值，并不能完全準(zhǔn)確地判斷HER2狀態(tài)；考察HER2拷貝數(shù)同樣甚至更加重要。,ASCO/CAP 2013.Data supplement.Tse CH, et al. J Clin Oncol. 2011 Nov 1;29(31):4168-74.

15、,CEP17增高的病例中，單純使用HER2/CEP17比值會導(dǎo)致HER2陽性患者誤診為陰性而CEP17缺失的病例，則會出現(xiàn)假陽性,HER2判定標(biāo)準(zhǔn)的更新：讓更多HER2陽性患者能接受并獲益于抗HER2治療,ASCO/CAP 2013.Data supplement.,中國HER2檢測指南也做出了相應(yīng)的更新：ISH,評分標(biāo)準(zhǔn)更準(zhǔn)確ISH，雙探針,HER2拷貝數(shù)和非整倍體,ASCO/CAP 2007.Wolff AC, et al.

16、J Clin Oncol. 2007 Jan 1;25(1):118-45. 乳腺癌HER2檢測指南(2014版).中華病理學(xué)雜志2014;43(4):262-267乳腺癌HER2檢測指南(2009版)《中華病理學(xué)雜志》, 2009(12):836-840,舉例：HER2/CEP17：3.8/2=1.9 (ISH陰性)HER2/CEP17：7.6/4=1.9 (ISH陽性),中國HER2檢測指南也做出了相應(yīng)的更新：IHC,AS

17、CO/CAP 2007.Wolff AC, et al. J Clin Oncol. 2007 Jan 1;25(1):118-45. 乳腺癌HER2檢測指南(2014版).中華病理學(xué)雜志2014;43(4):262-267乳腺癌HER2檢測指南(2009版)《中華病理學(xué)雜志》, 2009(12):836-840,對染色模式認(rèn)識的進步,評分標(biāo)準(zhǔn) – IHC更嚴(yán)格,異質(zhì)性處理,2007版指南：未作專門處理2009年針對乳腺癌的異

18、質(zhì)性發(fā)表專家小組意見總結(jié)與指南： 定義：“如果有超過5%、但少于50%的浸潤性腫瘤細(xì)胞帶有高于2.2的比值，則存在HER2異質(zhì)性”。2013版指南： “病理醫(yī)生在對至少20個細(xì)胞計數(shù)之前應(yīng)該掃描整個的ISH切片或使用IHC確定潛在的HER2擴增區(qū)域?！?“如果存在第二群細(xì)胞有更高的HER2信號數(shù)/細(xì)胞，并且這群細(xì)胞由切片上超過10%的腫瘤細(xì)胞組成（通過對ISH或IHC切片的圖像分析或視覺觀察估算確定），應(yīng)另對這群細(xì)胞中至少20

19、個不重疊的細(xì)胞進行計數(shù)并報告?！币髮γ總€異質(zhì)性的細(xì)胞群分別報告陰/陽性、真實的計數(shù)值（計數(shù)的細(xì)胞數(shù)、HER2信號數(shù)、CEP17信號數(shù)等）和該群細(xì)胞占所有浸潤性腫瘤細(xì)胞的比例。,2011版未作專門推薦2014版在ISH計數(shù)之前，應(yīng)該觀察整張切片或使用IHC確定可能存在HER2擴增的區(qū)域。即使存在異質(zhì)性，但只要擴增細(xì)胞連續(xù)、均質(zhì)，且占浸潤癌10%以上，就應(yīng)明確報告為ISH陽性?？裳a充報告不同細(xì)胞群（>10%)的計數(shù)值（包

20、括計數(shù)的細(xì)胞總數(shù)、HER2拷貝數(shù)、CEP17數(shù)值、HER2/CEP比值），并報告擴增細(xì)胞群占所有浸潤癌細(xì)胞的比例。,中國HER2檢測指南2014,ASCO/CAP指南變遷,主要內(nèi)容,從HER2被發(fā)現(xiàn)到今天HER2檢測的指南變遷HER2陽性早期乳腺癌治療指南變遷,St Gallen專家共識,,,2001-2016 St Gallen專家共識HER2陽性早期乳腺癌輔助治療推薦變遷概覽,基于在晚期的卓越療效，專家組對曲妥珠單抗在輔助治療

21、的作用表示期待，但不推薦在臨床研究以外使用,2005年HERA研究及NSABP-B-31和NCCTG-N9831合并分析研究結(jié)果相繼公布大會報道了曲妥珠單抗輔助治療在各研究中的療效,基于臨床研究結(jié)果發(fā)布，2006年組委會發(fā)布 HER2狀態(tài)作為風(fēng)險分級必須考慮的參數(shù)的共識,正式推薦添加曲妥珠單抗于HER2陽性輔助化療但對于小腫瘤(<1cm)(淋巴結(jié)陰性,HR+)s患者是否適用仍未明確推薦,乳腺癌治療正式邁向分子分型指導(dǎo)下的個

22、體化治療時代,HER2陽性患者，腫瘤＞5mm是曲妥珠單抗治療指征明確曲妥珠單抗的給藥持續(xù)時間應(yīng)為1年,多數(shù)專家(78.7%)推薦在T6~10mm、N0的患者中使用曲妥珠單抗輔助治療,HER2作為曲妥珠單抗輔助治療的靶點已被廣泛認(rèn)可,曲妥珠單抗輔助治療一年仍然是標(biāo)準(zhǔn)對T1b-cN0的小腫瘤患者，今年仍然推薦曲妥珠單抗輔助治療,St Gallen對小腫瘤輔助抗HER2治療的推薦：基于回顧性研究和大型研究的亞組分析結(jié)果公布*,2006,S

23、t Gallen 2007正式推薦曲妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌輔助治療,風(fēng)險分級,治療方案推薦,St Gallen 2007,HER2陽性早期乳腺癌輔助治療熱點問題St Gallen專家共識變遷：討論曲妥珠單抗輔助治療與小腫瘤,St Gallen 2011-2015,Is trastuzumab，a standard adjuvant treatment for HER2 positive phenotype? Yes:1

24、00.00% No: 0.00% A:0.00%,HER2陽性早期乳腺癌輔助治療熱點問題St Gallen專家共識變遷：曲妥珠單抗輔助治療療程,St Gallen 2011-2015,2011年St Gallen共識總結(jié)：如果可行，1年曲妥珠單抗最優(yōu)對于資源短缺(無法完成1年治療)的地區(qū)，可給藥<1年*(比不用好)*基于Finher研究結(jié)

25、果2013年St Gallen共識總結(jié)：所有專家一致(100%)認(rèn)為1年曲妥珠單抗為標(biāo)準(zhǔn)治療基于兩項研究HERE：2年不優(yōu)于1年P(guān)HARE：6個月差于1年,NCCN,,2006-2016 NCCNHER2陽性早期乳腺癌輔助治療推薦變遷概覽,推薦曲妥珠單抗用于HER2陽性早期乳腺癌輔助治療新輔助治療？“可采用、很重要”,將“±曲妥珠單抗(3類)加入原發(fā)腫瘤大小為0.6-1.0cm、中低分化或伴不良預(yù)后因素患者

26、的全身輔助治療,對pN1mi及原發(fā)腫瘤0.6cm-1cm者，增加推薦曲妥珠單抗輔助治療,乳腺癌輔助治療:含曲妥珠單抗方案改為HER2陽性乳腺癌方案,2011v2,腫瘤≤5cm或微浸潤pN0 HER2陽性患者推薦曲妥珠單抗用于輔助治療（2B類)*,2005年HERA、NSABP-B-31和NCCTG-N9831合并分析相繼公布,HER2陽性小腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險高T1pN0早期乳腺癌回顧性研究和幾項隨機研究亞組分析：顯示曲妥珠單抗獲益并不受腫

27、瘤大小和淋巴結(jié)狀況影響,NCCN BC 2006.V1；NCCN BC 2008 V1. NCCN BC 2009.V1；NCCN BC 2011.V2；NCCN BC 2014.V1；NCCN BC 2014.V2；NCCN BC 2015.V1,探索： HER2表達與DCIS的預(yù)后,NCCN BC 2016. v1：檢測DCIS的HER2狀態(tài)并不改變現(xiàn)有治療策略和決定，因為迄今為止關(guān)于HER2狀態(tài)與DCIS預(yù)后的研究均無明確報告的有

28、力陽性結(jié)果,NCCN BC 2016.V1Lari SA, et al. J Cancer. 2011 May 1;2:232-61.,,HER2表達與DCIS預(yù)后的研究,2016NCCN最新推薦：輔助治療,NCCN BC 2016.V1,CBCS中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范,,CBCS 2007-2015輔助曲妥珠單抗適應(yīng)癥：越來越明確(腫瘤大小)和細(xì)化,中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范 2007-2015,CBCS 200

29、7-2015始終推薦曲妥珠單抗用于輔助治療并設(shè)立了單獨的HER2陽性乳腺癌共識,2007 2008 2011 2013 2015,初始未接受曲妥珠單抗輔助治療患者延遲使用曲妥珠單抗治療推薦：,中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范 2007-2015,CBCS 2007-2015含

30、曲妥珠單抗輔助治療療程：1年是標(biāo)準(zhǔn),2007 2008 2011 2013 2015,中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范 2007-2015,小結(jié)：2005-2016國內(nèi)外權(quán)威指南,HER2陽性早期乳腺癌治療認(rèn)識不斷加深(新)輔助治療適應(yīng)癥及獲益人群越來越清晰抗HER2治療方案及藥物越來越優(yōu)

31、化及規(guī)范,總結(jié)與展望,過去十幾年間，隨著臨床研究的不斷推進和對機制認(rèn)識的不斷加深，國內(nèi)外權(quán)威指南對HER2陽性早期乳腺癌治療越來越規(guī)范和全面曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)輔助治療始終被權(quán)威指南推薦規(guī)范的診斷和治療能有效改善HER2陽性早期乳腺癌的預(yù)后，而目前國內(nèi)HER2陽性早期乳腺癌診療仍不規(guī)范需醫(yī)師和患者共同努力，讓更多HER2陽性乳腺癌患者得到規(guī)范的診療從而改善預(yù)后,赫賽汀®簡明產(chǎn)品信息,【藥品名稱】通用名：注射用曲妥珠單抗；商品名

32、：赫賽汀®Herceptin®；英文名：Trastuzumab Injection；漢語拼音：Zhusheyong Qutuozhu Dankang【規(guī) 格】440 mg(20 ml)/瓶?！具m 應(yīng) 癥】HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。乳腺癌輔助治療：本品單藥適用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和

33、放療（如果適用）后的HER2陽性乳腺癌的輔助治療?！居梅ㄓ昧俊吭诒酒分委熐埃瑧?yīng)進行HER2檢測。本品應(yīng)通過靜脈輸注給藥。轉(zhuǎn)移性乳腺癌：每周給藥方案，初始負(fù)荷劑量4mg/kg，靜脈輸注90 分鐘以上，維持劑量每周用量為2mg/kg。如患者在首次輸注時耐受性良好，則后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療直至疾病進展。3周給藥方案：初始負(fù)荷劑量為8mg/kg，隨后6mg/kg 每三周給藥一次。且重復(fù)6mg/kg 每三周給藥一次時輸注時間約為90分

34、鐘。如患者在首次輸注時耐受性良好，后續(xù)輸注可改為30分鐘。維持治療至疾病進展。乳腺癌輔助治療：在完成所有化療后開始曲妥珠單抗治療。曲妥珠單抗的給藥方案為8 mg/kg初始負(fù)荷劑量后接著每3周6 mg/kg維持量，靜脈滴注約90分鐘。共使用17劑（療程52周）【不良反應(yīng)】曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌及用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中最常見的不良反應(yīng)是：發(fā)熱、惡心、嘔吐、輸注反應(yīng)、腹瀉、感染、咳嗽加重、頭痛、乏力、呼吸困難、皮疹、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血

35、和肌痛。需要中斷或停止曲妥珠單抗治療的不良反應(yīng)包括：充血性心力衰竭、左心室功能明顯下降、嚴(yán)重的輸注反應(yīng)和肺部反應(yīng)。【禁 忌】禁用于已知對曲妥珠單抗過敏或者對任何本品輔料過敏的患者。本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射。【批準(zhǔn)文號】進口藥品注冊證號：S20110007，S20110008； 分裝批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 J20110020【公司名稱】上海羅氏制藥有限公司 【公司地址】上海市龍東大道1100號,完整處方資料備