他汀與cyp450概要

1、關(guān)注他汀藥物相互作用,從 CYP450 3A4 開(kāi)始,CV-1012-CR-0269 有效期至2011年12月,內(nèi) 容,藥物相互作用是導(dǎo)致藥物退市的重要原因,近20 年內(nèi), 美國(guó)FDA因嚴(yán)重的藥物代謝性相互作用先后將已批準(zhǔn)上市的13 種新藥從市場(chǎng)上撤出，CYP450 3A4引起的藥物相互作用是原因之一：,李煥德等.中南藥學(xué)2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81.http://www.fda.gov/Safety/MedWat

2、ch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalley W, et al. JAMA. 2000;284(23):3036-3039.,4,為什么會(huì)產(chǎn)生藥物相互作用？,歐洲醫(yī)藥評(píng)價(jià)署/專(zhuān)利藥品委員會(huì)(EMEA/CPMP)頒布的 《藥物相互作用研究指導(dǎo)原則》：藥物相互作用：由于合并用藥、飲食因素或社會(huì)習(xí)慣等引起了藥物藥代動(dòng)力學(xué)和／或藥效

3、學(xué)改變,劉治軍等. 藥物不良反應(yīng)雜志2006年2月第8卷第1期:33-38.,與藥物代謝相關(guān)的相互作用較為常見(jiàn),55%的藥物相互作用發(fā)生在藥代動(dòng)力學(xué)水平,60%的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用發(fā)生在藥物代謝過(guò)程中,Riechelmann RP, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: 592 – 600Nazariab MA, et al. Iranian Journal of Pharmaceutical Rese

4、arch .2006; 3: 215-218.,CYP450酶系是藥代動(dòng)力學(xué)相互作用發(fā)生的重要部位,Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(1):48-61.,藥物相互作用(DDI)發(fā)生的部位,大部分經(jīng)CYP450代謝的藥物主要經(jīng)CYP450 3A4代謝,Flockhart DA, et al. Arch Intern Med. 2002;162(4):405-12.,臨床

5、上眾多藥物主要經(jīng)CYP450 3A4代謝,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,9,藥物相互作用提高ICU住院率和死亡率,Moura CS, et al. J Pharm Pharm Sci. 2009;12(3):266-72.,DDI：藥物相互

6、作用,如何避免藥物相互作用的不良影響,柯元南等.中華老年心腦血管病雜志. 2007年9月第9卷第9期:577-8.,內(nèi) 容,血脂異常患者常合并多種疾病，并需多種藥物聯(lián)合治療,Rätz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,合用的藥物數(shù)越

7、多，發(fā)生藥物相互作用的幾率越大,Rätz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,,他汀與其他藥物的長(zhǎng)期合用很難避免,Reiner Z,et al. Lijec Vjesn. 2005;127:65-8.,82%他汀治療的患者同時(shí)接受≥1

8、種其他藥物治療,在血脂異常患者中，將近50%的藥物相互作用與他汀相關(guān),Rätz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,CYP450 3A4是他汀發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的重要部位,Neuvonen PJ, et al. Clin Pharm

9、acol Ther. 2006;80(6):565-81.,MRP1：肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1；MRP2：肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2；OATP 1B1：陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1,65%他汀相關(guān)的藥物相互作用歸咎于與CYP450 3A4 抑制劑合用,Rätz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75.,與CYP450抑制劑合用介導(dǎo)的藥物相互作用是他汀治療相關(guān)的肌毒性和肝毒性的危險(xiǎn)因素,Botto

10、rff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,,主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，提高他汀的血藥濃度,Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,維拉帕米、伊曲康唑和紅霉素：CYP 450 3A4抑制劑,*活性成分辛伐他汀酸的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積,*血藥濃度-時(shí)間曲線下面積,21,阿托伐他汀與氯吡格

11、雷合用，顯著提高血小板聚集,目的：評(píng)估阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影響。設(shè)計(jì)：納入44例接受冠狀動(dòng)脈支架植入治療的患者分別接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治療。,Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.,氯吡格雷：經(jīng)CYP450 3A4代謝,22,辛伐他汀與主要經(jīng)CYP450 3A4代謝的藥物合用，提高肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),Link E, et al. N Engl J M

12、ed 2008; 359 (8): 789-99.,SEARCH研究,胺碘酮和大部分鈣拮抗劑主要經(jīng)CYP450 3A4代謝,23,,病例報(bào)告：阿托伐他汀與氯吡格雷合用導(dǎo)致肌病和腎功能受損,氯吡格雷：經(jīng)CYP450 3A4 代謝,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,,,,,,,,,,給藥后時(shí)間(周),之前：阿托伐他汀80m

13、g/d+環(huán)孢霉素,,氯吡格雷75mg/d,,,因肌無(wú)力入院立即停用3藥,Burton et al. Ann Pharmacother.2007; 41: 133-137.,輝瑞制藥公司忠告：阿托伐他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，可增加其不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性,www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-p/documents/.../con2033539.pdf,英國(guó)輝瑞制藥公司在給保健醫(yī)師的通告中稱(chēng)：阿托

14、伐他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，可增加其不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，應(yīng)避免與這些藥物合用，當(dāng)需要合用時(shí)應(yīng)考慮減量……,25,FDA在阿托伐他汀說(shuō)明書(shū)中明確指出：與CYP450 3A4抑制劑合用增加骨骼肌不良效應(yīng),,LIPITOR®. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: [6/2009],阿托伐他汀主要經(jīng)過(guò)CYP450 3A4代謝，與CYP450 3A4強(qiáng)抑制劑合用，發(fā)生藥物相互作用，增加骨骼

15、肌不良效應(yīng),26,,辛伐他汀與CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑合用，降低辛伐他汀的血藥濃度,10例受試者在使用利福平600mg/d 5天后，單獨(dú)使用40mg辛伐他汀辛伐他汀曲線下面積(AUC)降低93%對(duì)辛伐他汀半衰期無(wú)影響；主要影響首過(guò)代謝,Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 592-597.,利福平：CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑,28,阿托伐他汀與CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑

16、合用，降低阿托伐他汀的血藥濃度,利福平：CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑,Backman JT, et al. Clin Pharmacol Ther. 2005 Aug;78(2):154-67.,80%,93%,P <0.001,P <0.001,阿托伐他汀酸(ng/ml),阿托伐他汀酯(U/ml),主要經(jīng)CYP450 3A4 代謝他汀與CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑合用，降低他汀的降脂效應(yīng),Candrilli SD, e

17、t al. Epilepsy Research (2010) 91, 260—266,EIAED(肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥) ：CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑,,,,影響藥代動(dòng)力學(xué),,,影響藥效學(xué),,,提高不良反應(yīng),內(nèi) 容,瑞舒伐他汀90%原形排泄，無(wú)CYP450 3A4引起的藥物相互作用,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7CRESTOR®.

18、 PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010.,,33,瑞舒伐他汀與CYP450 3A4 抑制劑合用，血藥濃度無(wú)明顯變化,Cooper KJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 94-9,酮康唑：CYP450 3A4 抑制劑,瑞舒伐他汀與CYP450 3A4抑制劑合用，無(wú)CYP450 3A4引起的藥代動(dòng)力學(xué)改變,Neuvonen PJ, et al

19、. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.,35,瑞舒伐他汀與CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑合用，血藥濃度無(wú)明顯變化,Zhang W, et al. Clin Ther. 2008;30:1283-1289,利福平：CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑,瑞舒伐他汀與CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑合用，無(wú)CYP450 3A4引起的藥代動(dòng)力學(xué)改變,Current Opinion in Investigationa

20、l Drugs. 2010; 11(3):323-332,瑞舒伐他汀與氯吡格雷合用，不影響血小板聚集,目的：評(píng)估瑞舒伐他汀在心血管高?；颊咧袑?duì)氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的影響。設(shè)計(jì)：回顧性分析了109例接受阿司匹林治療的高?；颊?，其中60例阿司匹林單藥治療，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，兩組患者分別在氯吡格雷75mg/d治療前和治療后3個(gè)月實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血小板聚集情況。,Riondino S, et al. J Thromb Thromb

21、olysis. 2009;28(2):151–155.,氯吡格雷：經(jīng)CYP450 3A4代謝,38,瑞舒伐他汀需要謹(jǐn)慎或不能合用的藥物較少,Schmidt GA, et al. J Am Board Fam Med. 2007;20(4):411-6.,39,瑞舒伐他汀無(wú)CYP450 3A4引起的藥物相互作用,,瑞舒伐他汀鈣片說(shuō)明書(shū)（修訂日期：2009年08月12日）阿托伐他汀鈣片說(shuō)明書(shū) （修訂日期：2009年03月11日）,總 結(jié)

22、,藥物相互作用可提高ICU住院率和死亡率，不可忽視CYP450 3A4 是藥物代謝的主要肝藥酶，是他汀發(fā)生藥物相互作用的重要原因主要經(jīng)CYP450 3A4 代謝的他汀與經(jīng)CYP450 3A4 代謝的藥物合用影響藥代動(dòng)力學(xué)影響藥效學(xué)提高不良反應(yīng)瑞舒伐他汀90%原形排泄，無(wú)CYP450 3A4 引起的藥物相互作用,瑞舒伐他汀在中國(guó)的簡(jiǎn)短處方資料,適應(yīng)癥本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制

23、血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型） 本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。用法用量口服。本品常用劑量為5mg，一日一次。對(duì)于那些需要更強(qiáng)效降低LDL-C的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級(jí)劑量水平。本品最大劑量為20mg。不受時(shí)間