耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考

1、施毅,耐藥時(shí)代碳青霉烯類藥物的價(jià)值思考,主要內(nèi)容,背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略,NO ESK©APE,屎腸球菌金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯桿菌艱難梭菌鮑曼不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌腸桿菌屬,KPC,NDM1,Rogers BA, et al. Clin Infect Dis 2011;53:49.,多重耐藥菌,最常見銅綠和克雷伯菌屬最近不動(dòng)桿菌屬變得越來越常見,

2、抗生素耐藥的后果何在?,發(fā)病率/死亡率上升醫(yī)療費(fèi)用上升有效抗生素減少,耐藥和非耐藥感染：病死率的對(duì)比,Roberts RR et al. Clin Infect Dis 2009; 49:1175-84,耐藥菌感染死亡率更高。,革蘭陰性菌耐藥的費(fèi)用,SICU中604 例革蘭陰性菌感染，467 敏感菌和137 耐藥*,*Resistance was defined as resistance to all drugs in ≥1 of

3、 these antibiotic classes: aminoglycosides, cephalosporins, carbapenems, and fluoroquinolones.,P<0.0001,P<0.0001,P<0.0001,,,,,,,,,,,,,,,,,,13,1,29,13,0,5,10,15,20,25,30,35,住ICU時(shí)間,(Days),住院時(shí)間,(Days),,耐藥G－感染,,敏感G－

4、感染,,,,,,,,,,,$29,604,$80,500,$0,$20,000,$40,000,$60,000,$80,000,$100,000,醫(yī)院費(fèi)用,Evans HL et al. Crit Care Med. 2007;35:89-95.,耐藥菌感染醫(yī)療費(fèi)用更高,我們是否束手就擒?,抗生素管理的目標(biāo),Lawrence KL, Kollef MH. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:434-4

5、38.,,對(duì)抗不斷涌現(xiàn)的耐藥,控制費(fèi)用,改善臨床預(yù)后,抗生素管理,抗生素過度使用 抗生素選擇欠合理 療程過長不能降階梯到更合適的藥物向口服治療轉(zhuǎn)換延緩,避免不遵循抗生素管理的原則,感染控制是有效的!,主要內(nèi)容,背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略,不動(dòng)桿菌我們有哪些對(duì)策?,,鮑曼不動(dòng)桿菌具有快速產(chǎn)生耐藥的能力。 這種“開啟”基因結(jié)構(gòu)的能力可能可以解釋其在抗生素壓力下捕獲耐藥標(biāo)志

6、物的無與倫比的速度， 這種情形常見于ICUs,Fournier et al PLoS Genetics 2006:2:e7,WORLD WIDE NOW,,,,,對(duì)環(huán)境表面和手進(jìn)行脫污染的方法去除不動(dòng)桿菌有效控制流行 如果能發(fā)現(xiàn)問題，就可能解決問題,不動(dòng)桿菌生物學(xué),危險(xiǎn)因素,基礎(chǔ)疾病長時(shí)間住ICU高APACHE II先期A/B使用侵襲性通道免疫抑制侵襲性通氣,感 染,鮑曼不動(dòng)桿菌主要導(dǎo)致肺部， 泌尿道， 血流或外科

7、傷口感染.最近， 報(bào)告腦膜炎， 腹膜炎和罕見心內(nèi)膜炎主要危險(xiǎn)因素包括侵襲性操作， 如機(jī)械通氣， 中心靜脈或泌尿道導(dǎo)管， 和廣譜抗生素。,Michalopoulos and Falagas Expert Opinion 2010;11:779-88Fournier & Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9,后 果,Fournier & Richet Clin Infect Dis

8、2006;42:692-9,病死率從普通病房的5%到ICU中的54%,與鮑曼不動(dòng)桿菌感染相關(guān)， 提示這種細(xì)菌的存在一定量的毒力因子,進(jìn)來研究表明，MDR不動(dòng)桿菌感染粗病死率極高而且多發(fā)生在重癥病人,Maragakis and Perl Clin Infect Dis 2008;46:1254-63,Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.,多方面干預(yù)以

9、減少ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染,在教學(xué)醫(yī)院的3個(gè)ICU第1階段: 預(yù)干預(yù) 第2階段: 干預(yù)第3階段: 隨訪干預(yù)措施手衛(wèi)生接觸預(yù)防監(jiān)測定植和感染的患者1:100次氯酸鈉環(huán)境消毒感染率: 第2階段下降66%，第3階段下降76%,Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,5,4.5,4,3.5,3,2.5,2,1.5,1,0.5,0,例數(shù)/1000患者日,Jan,Mar,May,Jul,Sep,Nov,Jan,Mar,May,Jul,Sep,Nov,Jan,Mar,May,Jul,Sep,Nov,Jan,2005,2006,2007,第1階段,第2階段,第3階段,用洗滌劑/酚醛化合物替換次氯酸鈉溶液,開始干預(yù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,多方面干預(yù)以減少ICU中鮑曼不動(dòng)桿菌的感染,抗生素治療－依據(jù)敏感性,針對(duì)革蘭陰性 “主打產(chǎn)品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平 碳青霉烯+利福平+氨基糖苷舒巴坦替加環(huán)素粘菌素粘菌素+利福平 或 碳青霉烯,未作測試大劑量碳青霉烯 (+利福平+/- 粘菌素)吸入粘菌素米諾環(huán)素 (?),中國美羅培南監(jiān)測研究(CMSS) 2003-2008,Wang H et al. IJAA 2010;35:227-34,

12、P. aeruginosa n= 548 : A. baumannii n=486,針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的聯(lián)合治療,Liang W et al BMC Infectious Diseases 2011，11:109,美羅培南和舒巴坦對(duì)臨床分離鮑曼不動(dòng)桿菌體外協(xié)同實(shí)驗(yàn),Killer CR et al Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:317-22,時(shí)間-殺菌 評(píng)估: PB + 美羅培南協(xié)同,Tim

13、e-kill assay (mean colony counts of all isolates),Pankey GA and Ashcraft DS Diagn Microb Inf Dis 2009;63:228-32.,不動(dòng)桿菌腦膜炎,我們回顧了這種難治狀況 (注意耐藥菌報(bào)告的偏倚)我們建議:延長碳青霉烯輸注時(shí)間＋氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV ＋ 室內(nèi)給藥 (reviewed by Falagas)考慮加用

14、利福平不使用替加環(huán)素,Kim B-N et al Lancet Infect Dis 2009;9:245-55，,VAP情況與此甚是相似,碳青霉烯應(yīng)用(MICs上升),連續(xù)注射與延長輸注時(shí)間結(jié)果沒有差別， 但是延長輸注時(shí)間簡單易行雙重(革蘭陰性) 覆蓋和協(xié)同可能有助,可能的新型化合物,Ali et al J Antimicrob Chemother 2009;64:1067-70,主要內(nèi)容,背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿

15、桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略,銅綠假單孢菌我們有哪些對(duì)策?,發(fā)病和疾病,有合適的誘發(fā)條件，幾乎身體的任何部位均可發(fā)生感染,EndocarditisRespir infectionsBacteremia and SepticemiaCNS infectionsEar infections including external otitisEye infectionsBone and joint infections

16、UTIsGI infectionsSSTIs, including wound infections, pyoderma and dermatitis,疾病,IMP-7,IMP-18,IMP-11MP-6IMP-16,,IMP-1,IMP-1IMP-4IMP-9,IMP-1 IMP-6IMP-2 IMP-10IMP-3 IMP-11,IMP-1,,IMP-7,IMP-4,,IMP-1 IMP-2 IMP-5IM

17、P-12 IMP-13,,,IMP8,Epidemiology of IMP-type MBLs,VIM-7,VIM-2,,,VIM-8,VIM-11a,,,,,,VIM-6,VIM-3,,,,VIM-1 VIM-2 VIM-4,VIM-1,VIM-5,VIM-9 VIM-10 VIM-11b,,,,,,,Epidemiology of VIM-type MBLs,,Most common,大量研究表明，銅綠假單胞菌感染死亡率跟延遲治

18、療正相關(guān)；除了抗生素選擇的合理性，抗生素的劑量等因素外，延遲治療的時(shí)機(jī)也是重要因素。,臨床治療的不足：治療時(shí)機(jī),早期經(jīng)驗(yàn)覆蓋銅綠假單胞菌所致感染可有效降低死亡率,Kaplan-Meier 死亡率(%),Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64,收集自1988年-1998年，對(duì)115株銅綠假單胞菌菌株所致感染予以治療，評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療與目標(biāo)性抗菌藥物治

19、療的差異,16/115,29/98,經(jīng)驗(yàn)性抗銅綠假單胞菌治療,目標(biāo)性抗銅綠假單胞菌治療,延遲治療銅綠假單胞菌所致感染可導(dǎo)致患者死亡率上升,?確診后72小時(shí)開始治療的患者死亡率高達(dá)44%,Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-5,30-天死亡率(%),<12小時(shí),12-24小時(shí),25-72小時(shí),一項(xiàng)回顧性隊(duì)列分析研究，以評(píng)估繼發(fā)性

20、銅綠假單胞菌菌血癥延遲治療30天內(nèi)的死亡率,>72小時(shí),MDR綠膿桿菌感染－藥物治療,經(jīng)驗(yàn)性選擇有效抗菌藥物聯(lián)合治療、老藥新用－粘菌素洗手接觸時(shí)需注意Gowns/glovesDedicate non-critical devices to patient room環(huán)境脫污染避免不同病房之間病人傳播,中華醫(yī)學(xué)會(huì)《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》,,對(duì)于有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)的需入住ICU的CAP重癥患者，應(yīng)選用具有抗假單

21、胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素（如美平） ＋靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類（必要時(shí)同時(shí)聯(lián)用氨基糖苷類） 或 ＋注射喹諾酮類,,ATS 2005年 醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》,Am J Respir Crit Care. 2005, 17I(4)：388-416.,,有多重耐藥菌（MDR）感染危險(xiǎn)因素或晚發(fā)的不同嚴(yán)重程度的HAP，可選用有抗銅綠假單胞菌活性的碳青霉烯類(如美平等 )，聯(lián)合有抗銅綠假單胞菌活性的氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物

22、,Meropenem is harder to get resistance than imipenem in P.A,碳青霉烯類耐藥機(jī)制,通透性下降,泵出亢進(jìn),產(chǎn)生碳青霉烯酶,靶蛋白酶的變異,藥物濃度越低，越容易發(fā)生突變，引起耐藥；美平比亞胺培南發(fā)生突變的可能性低,Isolation frequency of carbapenem-R P.aeruginosa Mutants (10 strains),Sakyo et al., J

23、 Antibiotics (Tokyo) 2006;59:220; Author opinionSumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996,Frequency of highly Meropenem-resistant mutants must be extremely low - since these require two mutation events, incide

24、nt rate is 10－14,碳青霉烯類耐藥機(jī)制,One step ＝OprD的缺失 （亞胺培南）Multiple steps （美羅培南）泵的上調(diào) （Upregulated efflux）OprD的缺失 （Loss of OprD）Beta-lactamase hyperproduction,D通道缺失和泵出亢進(jìn)的突變發(fā)生率為４:１美平發(fā)生耐藥的幾率極低－需要兩步突變，突變發(fā)生率為10－14[Sumita Y. et

25、al.; Chemotherapy 1996;42:47-56],,,CID 2002,34(5):634–640, 2002,,,,MDR綠膿桿菌耐藥機(jī)制,,,,,,,,不考慮細(xì)菌接種量的因素，過表達(dá)MexA-MexB-OprM外排泵均不會(huì)造成所試驗(yàn)抗生素失效；也不會(huì)導(dǎo)致耐藥選擇增加。外排機(jī)制對(duì)β-內(nèi)酰胺抗生素在體作用還需要進(jìn)一步的研究。,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease

26、57 (2007) 153-161,,Eriguchi，et al. Ringhou to Biseiboutu,35:95-102, 2008,美平與亞胺培南對(duì)綠膿桿菌的防突變濃度比較,該研究顯示美平與亞胺培南的耐藥可能性是有區(qū)別的。美平的耐藥性更低。,23家美國醫(yī)院的652株銅綠假單胞菌對(duì)兩種碳青霉烯藥物的MIC值分布,Nicolau DP. 2008，Data on file.,,,美平的峰值,亞胺培南的峰值,對(duì)綠膿桿菌，美平的抗

27、菌活性優(yōu)于亞胺培南,碳青霉烯類抗生素的對(duì)綠膿桿菌的抗菌活性,對(duì)于綠膿桿菌，美平的抗菌活性最高,J Infect Chemother, 2005,11:64-70,3233株,CHINET: 綠膿桿菌耐藥率變遷,主要內(nèi)容,背景不動(dòng)桿菌－我們有哪些對(duì)策？綠膿桿菌－我們有哪些對(duì)策？防止耐藥的策略,防止耐藥的策略,多種抗生素的使用 Antibiotic heterogeneity降階梯 De－escalation短抗生素療程 Sh

28、ort antibiotic coursesPK/PD導(dǎo)向的劑量優(yōu)化 PK/PD optimized dosing,Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42–S50,Maximizing T>MIC提高劑量－安全性前體增加給藥頻率延長輸注時(shí)間,? -內(nèi)酰胺類－優(yōu)化暴露時(shí)間?-Lactam: Optimizing Exposure,美羅培南的連續(xù)靜脈點(diǎn)滴,回顧性隊(duì)列研究：

29、美羅培南作為初始經(jīng)驗(yàn)性治療革蘭陰性桿菌VAP患者兩組分別為美羅培南 1克 每6小時(shí)一次連續(xù)輸注美羅培南 1克 30分鐘輸注 每6小時(shí)一次,Lorente et al Annals of Pharmacotherapy 2006,連續(xù)輸注組 常規(guī)輸注組臨床治愈率 90.5% 59.6% p<0.001,延長輸注時(shí)間減少耐藥菌株出現(xiàn),美羅培南2克每8小時(shí)一次

30、，每次輸注時(shí)間大于3小時(shí)，同時(shí)聯(lián)用妥布霉素5 mg/kg /24 hrs治療第7日重復(fù)所有患者呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)10% 患者在治療過程中出現(xiàn)耐藥菌株生長（以往研究發(fā)生率為25-40% ）,G. Drusano Impact of pharmacodynamic dosing of meropenem on emergence of resistance during treatment of ventilator-associated

31、pneumonia (VAP): a prospective clinical trial. ICAAC 2005,Maragakis LL. Crit Care Med 2010;38:S345-51.,ICU預(yù)防多重耐藥的革蘭陰性桿菌,表1 ICU中預(yù)防多重耐藥革蘭陰性桿菌的策略手衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)接觸預(yù)防（如隔離衣、手套等）患者和工作人員的分布預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)感染的基于循證醫(yī)學(xué)的措施環(huán)境清潔和消毒設(shè)備清潔和消毒定植病人的確定和隔