轉(zhuǎn)腫瘤免疫治療研究

1、The world leader in serving science,整體方案，帶您玩轉(zhuǎn)腫瘤免疫治療研究,,,腫瘤治療進(jìn)入了免疫治療的時(shí)代,,傳統(tǒng)療法,,,手術(shù)切除(中早期 首選)化療放療針對(duì)---癌細(xì)胞相對(duì)便宜放、化療副作用 相對(duì)大,,,靶向療法,,,小分子靶向藥（中晚期、有藥敏位點(diǎn)的病人）單抗針對(duì)---癌細(xì)胞價(jià)格貴出現(xiàn)耐藥,,,免疫療法,,,調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫 系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤 免疫力針對(duì)---免疫系統(tǒng)（免疫細(xì)

2、胞）超貴！療效長(zhǎng)，有效比例低,,,聯(lián)合治療,,,未來(lái)新方向多種聯(lián)合手段； 如多種免疫治療 聯(lián)用；免疫治療+ 靶向治療等,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,2,,,免疫治療——可應(yīng)用于不同腫瘤的治療,,膀胱癌1-3乳腺癌4-8結(jié)直腸癌1,4,6,9-11胃癌8,11頭 頸 癌 12,13 肝細(xì)胞癌14,15白血病16肺癌6,8,

3、11,17-19淋巴瘤6黑色素瘤4,6,11,15,20,21骨髓瘤22-25 食管癌1,4,8卵巢癌1,4,6,8,11,15,20,21,26胰 腺 癌 5,11 前列腺癌4,27腎細(xì)胞癌1,4,6,15,28,,已已在在多多種種腫腫瘤瘤中中觀觀察察到到腫腫瘤瘤介介 導(dǎo)導(dǎo)的的免免疫疫系系統(tǒng)統(tǒng)抑抑制制現(xiàn)現(xiàn)象象,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedu

4、res.,3,,腫瘤免疫治療方法一覽,,,,,,,,,治療性疫苗2,3,,強(qiáng)化免疫 細(xì)胞功能1,,細(xì)胞輸注2,3,,抗腫瘤單克隆抗體2,3,,利妥昔單抗 曲妥珠單抗 西妥昔單抗,,過(guò)繼性細(xì)胞輸注3（如CAR-T、TCR-T療法）,,調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能2,3,,細(xì)胞因子1,,TG40104Belagenpumatucel-L5Racotumomab6 DRibbles7,,免疫檢查點(diǎn)治療CTLA-4 抑制劑 2 PD-1 抑制

5、劑2 PD-L1 抑制劑2,,被動(dòng) (獲得性)1,2靶向腫瘤，基于免疫機(jī)制抗擊腫瘤,,主動(dòng)1直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng),,免疫治療,,抗原依賴(lài)2,,非抗原依賴(lài)2,,,,,,,,CSCO 2017,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,4,,,,腫瘤免疫治療難點(diǎn)？？？,哪些患者適用于免疫治療？有哪些Biomarker適用于免疫治療人群篩選？是否

6、有單一Biomarker進(jìn)行評(píng)估？如何對(duì)免疫治療預(yù)后進(jìn)行監(jiān)測(cè)？……,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,5,,,腫瘤免疫 治療獲益,腫瘤免 疫原性,腫瘤微 環(huán)境,免疫,組庫(kù),,腫瘤免疫治療標(biāo)記物的研究思路,MMR/MSI腫瘤突變負(fù)荷,PD-L1表達(dá)腫瘤微環(huán)境表達(dá)譜,T細(xì)胞浸潤(rùn)（TIL）T細(xì)胞組庫(kù),,,1.腫瘤免疫原性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤

7、突變負(fù)荷,,,,,,,2. 腫瘤微環(huán)境PD-L1表達(dá)腫瘤微環(huán)境表達(dá)譜,腫瘤免疫環(huán)境復(fù)雜，如何評(píng)估/預(yù)測(cè)免疫治療療效？——腫瘤免疫的標(biāo)記物研究,3.免疫組庫(kù)免疫淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)TILT細(xì)胞組庫(kù)（TCR測(cè)序）,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,6,,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI/MMR）—腫瘤免疫治療的“廣譜”標(biāo)記物,,,FDA批準(zhǔn)第一個(gè) “廣譜抗

8、癌藥” Keytruda,所有dMMR/MSI-H實(shí)體瘤結(jié)直腸癌子宮內(nèi)膜癌胃癌…,,MSI檢測(cè)方法：PCR+毛細(xì)管電泳,,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性常規(guī)檢測(cè)方法MMR：IHC（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）,,,,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,7,,,微衛(wèi)星穩(wěn)定性并非腫瘤免疫治療的萬(wàn)能biomarker,腫瘤突變負(fù)荷（TMB/TM

9、L）可能是更好的腫瘤免疫標(biāo)記物？,MSI-H患者普遍(83%)具有高腫瘤突變負(fù)荷,,并非所有腫瘤都是 dMMR/MSI-H，如該類(lèi)型肺癌的比例很低子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌,,,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,8,,腫瘤突變負(fù)荷TMB/TML——腫瘤免疫治療焦點(diǎn),腫瘤突變負(fù)荷(TMB/TML)腫瘤每Mb基因組序列中的體細(xì)胞非同義突變累

10、積數(shù)量；TMB越高，新抗原產(chǎn)生越多，腫瘤免疫原性強(qiáng)，T細(xì)胞反應(yīng)和抗腫瘤反應(yīng)越強(qiáng)，越適合I-O治療,,,,ESMO 2017, POPLAR & OAK.,,,,,,,,,,Better survivalCheckmate 227——首次證實(shí)無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如 何， I-O/I-O一線聯(lián)合治療能夠 為T(mén)MB高表達(dá)的NSCLC患者帶來(lái)PFS顯著獲益的III期臨床研究；使用組織TMB檢測(cè)；,組織TMB與臨床獲益有關(guān),

11、組織TMB與血液TMB一致性不高,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,9,,,賽默飛提供可靠、快捷、節(jié)省樣本的腫瘤突變負(fù)荷TML方案,,,,,Oncomine Tumor Mutation Load解決方案優(yōu)化設(shè)計(jì)，為組織TMB檢測(cè)提供更可靠數(shù)據(jù)——1.7MB，409 基因；腫瘤ONLY，無(wú)需癌旁，節(jié)省樣本&精力——20ng FFPE D

12、NA，強(qiáng)大的數(shù)據(jù)分析流程定位體細(xì)胞突變；更全面的數(shù)據(jù)報(bào)告——提供突變負(fù)荷，突變位點(diǎn)報(bào)告，F(xiàn)FPE樣本質(zhì)量和癌癥突變誘因等多方位信息；兼容全自動(dòng)化或手動(dòng)流程，節(jié)省人工——樣本到數(shù)據(jù)僅需45分鐘手動(dòng)操作時(shí)間；,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,10,,,賽默飛TML方案數(shù)據(jù)分析流程一覽,,,賽默飛Ion Reporter TML胚系突變過(guò)濾鏈：只關(guān)

13、注SNV基于1000基因組數(shù)據(jù)的過(guò)濾*（dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)）基于5000外顯子組的過(guò)濾*基于ExAc的過(guò)濾*去除來(lái)源于大于7bp homopolymer序列的突變*只關(guān)注未注釋突變或MAF (Minor Allele Frequency) ≤10-6Ion Reporter使用的Population Database——,,dbSNP (1000 Genomes),EVS (5000 Exomes),,,Exome Aggr

14、egation Consortium,11,,,賽默飛提供可靠、全面的腫瘤突變負(fù)荷TML報(bào)告,,,,每Mb基因組的突變負(fù)荷,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,12,分析參數(shù) 樣本信息QC指標(biāo),體細(xì)胞 & 體細(xì)胞+胚系突變情況,突變模式分析突變誘因分析(吸煙、UV、FFPE質(zhì)量等),,,賽默飛腫瘤突變負(fù)荷方案客戶(hù)應(yīng)用示例

15、（IPATIMUP）,“我們?cè)谝粋€(gè)結(jié)腸癌回顧性隊(duì)列研究中使用了Oncomine Tumor Mutation Load Assay。結(jié)果顯示，該試劑盒能 將高突變負(fù)荷和低突變負(fù)荷的樣本有效分離，其結(jié)果與腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性具有很好的相關(guān)性。該試劑盒利用其 簡(jiǎn)單的信息學(xué)，能夠產(chǎn)生快速穩(wěn)定的結(jié)果。結(jié)合其他的Oncomine試劑盒，我們確實(shí)擁有了全面的腫瘤樣本檢測(cè)方,案?！?,——José Carlos Machado教授，博士I

16、PATIMUP董事會(huì)成員兼集團(tuán)協(xié)調(diào)人,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,13,,,賽默飛TML方案與全外檢測(cè)一致性高，助力臨床獲益的預(yù)測(cè)研究,409 genes covering 1.7Mb for excellentcorrelation with exome wide data,,COSMIC v8021,056 exomesPan-c

17、ancerr2 = 0.986,,,賽默飛TML方案與全外檢測(cè)一致性高,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,14,數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，賽默飛方案可以對(duì)免疫治療獲益人群有效分類(lèi),,,腫瘤免疫 治療獲益,腫瘤免疫原性,免疫,組庫(kù),,腫瘤免疫治療標(biāo)記物的研究思路,MMR/MSI腫瘤突變負(fù)荷,腫瘤微環(huán)境PD-L1表達(dá)腫瘤微環(huán)境表達(dá)譜,T細(xì)胞浸潤(rùn)（TIL

18、）T細(xì)胞組庫(kù),,,1.腫瘤免疫原性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤突變負(fù)荷,,,,,,,2. 腫瘤微環(huán)境PD-L1表達(dá)腫瘤微環(huán)境表達(dá)譜,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,15,腫瘤免疫環(huán)境復(fù)雜，如何評(píng)估/預(yù)測(cè)免疫治療療效？,——腫瘤免疫的標(biāo)記物研究,3.免疫組庫(kù)免疫淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)TILT細(xì)胞組庫(kù)（TCR測(cè)序）,,,PD-L1表達(dá)不足以準(zhǔn)確判斷免疫治

19、療的獲益人群,,PD-L1表達(dá)越高，臨床獲益越明顯 但表達(dá)<1%仍有獲益人群,NSCLC,,PD-L1（單靶點(diǎn)）效果不好,,腫瘤微環(huán)境 的可量化檢測(cè),,免疫組化（IHC）方法不準(zhǔn),,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,16,,,,腫瘤微環(huán)境中的基因表達(dá)譜助力腫瘤免疫的療效與機(jī)理研究,,,腫瘤微環(huán)境(tumor micro-environmen

20、t，TME) 腫瘤細(xì)胞生活的特殊環(huán)境，由腫瘤間質(zhì)、鄰近的各種組織細(xì)胞、微血管、多種 免疫細(xì)胞和免疫分子組成。Nivolumab獲益病人治療前的TME表達(dá)譜明顯不同?病人治療前后的TME表達(dá)譜變化,,,,Pre,Response,On,Cell 171, 934–949, November 2, 2017,British Journal of Cancer (2017) 117, 1–7 | doi: 10.1038/bjc

21、.2017.136,,賽默飛腫瘤免疫微環(huán)境表達(dá)譜方案——Oncomine Immune Response Research Assay (OIRRA)多靶點(diǎn)代替單靶點(diǎn)，分子檢測(cè)代替?zhèn)鹘y(tǒng)IHC；助力腫瘤免疫治療的療效與機(jī)理研究,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,17,賽默飛腫瘤微環(huán)境表達(dá)譜方案（OIRRA）檢測(cè)內(nèi)容一覽,,OIRRA選定的基因和

22、通路,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,18,,,腫瘤微環(huán)境方案OIRRA數(shù)據(jù)可靠、可高靈敏度檢測(cè)低表達(dá)基因,,13例卵巢癌樣品（Oncomine Immune-Chef/Proton; Taqman qPCR）,OIRRA可高靈敏度地檢測(cè)低表達(dá)基因， 有助于研究腫瘤微環(huán)境中重要而表達(dá)量 較低的通路,,OIRRA的基因表達(dá)檢測(cè)結(jié)果與qPCR，IH

23、C一致，數(shù)據(jù)可靠13例卵巢癌樣品（Oncomine Immune-Chef/Proton; Taqman qPCR）,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,19,,,賽默飛腫瘤微環(huán)境客戶(hù)應(yīng)用示例（Roswell Park Cancer Center + OmniSeq）,,,,For Research Use Only. Not for use i

24、n diagnostic procedures.,20,,,,賽默飛腫瘤微環(huán)境客戶(hù)應(yīng)用示例（Roswell Park Cancer Center + OmniSeq）,,獲益預(yù)測(cè)打分高獲益：人數(shù)占比26%，91.3%準(zhǔn)確率；灰區(qū)：人數(shù)占比25%；低獲益：人數(shù)占比49%，93%準(zhǔn)確率。,,Training Dataset：88位患者，包含 黑色素 瘤，腎癌，膀胱癌，頭頸癌，非小細(xì)胞肺癌；治療方案：一種或多種FDA-appr

25、oved CPIs；64基因免疫表達(dá)譜分型：Predictive value of the Immune Score for response to Check Point Inhibitors。,,,,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,21,,,腫瘤免疫 治療獲益,腫瘤免 疫原性,腫瘤微 環(huán)境,免疫,組庫(kù),,腫瘤免疫治療標(biāo)記物的研究思路,M

26、MR/MSI腫瘤突變負(fù)荷,PD-L1表達(dá)腫瘤微環(huán)境表達(dá)譜,T細(xì)胞浸潤(rùn)（TIL）T細(xì)胞組庫(kù),,,1.腫瘤免疫原性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤突變負(fù)荷,,,,,,,2. 腫瘤微環(huán)境PD-L1表達(dá)腫瘤微環(huán)境表達(dá)譜,腫瘤免疫環(huán)境復(fù)雜，如何評(píng)估/預(yù)測(cè)免疫治療療效？,——腫瘤免疫的標(biāo)記物研究,3.免疫組庫(kù)免疫淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)TILT細(xì)胞組庫(kù)（TCR測(cè)序）,,For Research Use Only. Not for use in diag

27、nostic procedures.,22,,,T細(xì)胞組庫(kù)（TCR測(cè)序）—腫瘤免疫治療研究重要方向,,“使用T細(xì)胞受體（TCR）測(cè)序檢測(cè)T細(xì)胞組庫(kù)，發(fā)現(xiàn)Nivolumab腫瘤免疫治療響應(yīng)與T細(xì)胞組庫(kù)變化相關(guān)”,,Cell 171, 934–949, November 2, 2017,,,T細(xì)胞組庫(kù)研究的應(yīng)用方向：,,,,,,,,腫瘤免疫檢查點(diǎn)治療的機(jī)理研究、標(biāo)記物開(kāi)發(fā)、基于TCRβ的免疫治療副作用研究免疫細(xì)胞治療、其它免疫相關(guān)疾病（

28、病毒類(lèi)疾病、自身免疫疾?。┵惸w免疫組庫(kù)分型方案——Ion AmpliSeq? Immune Repertoire Assay Plus, TCR beta,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,23,,,,,樣品制備文庫(kù)制備,,,模板制備、測(cè)序,,,數(shù)據(jù)分析,,賽默飛TCR免疫組庫(kù)NGS方案介紹,RNA起始；血液，新鮮/冰凍組織， 分選細(xì)

29、胞；,,,Ion AmpliSeq多重PCR技術(shù)擴(kuò)增CDR1/2/3區(qū)域；,400bp文庫(kù),,,,,,,,,,Ion GeneStudio S5,Ion Reporter生成TCR分型報(bào)告（Shannon Diversity, Evenness, VJ combinations等）,,,更全面——AmpliSeq多重PCR技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了CDR1/2/3區(qū)域的全覆蓋；實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析簡(jiǎn)便、快捷——自動(dòng)化程度高，2天獲得內(nèi)容豐富的分析

30、報(bào)告；上樣量靈活——兼容(10ng~2.5ug)起始RNA；數(shù)據(jù)可靠——成熟的檢測(cè)和分析流程，避免引物偏好帶來(lái)的誤差；,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,24,,,腫瘤免疫治療獲益,腫瘤免 疫原性,腫瘤微環(huán)境,免疫組庫(kù),,腸道菌群研究——腫瘤免疫治療新思路,MMR/MSI腫瘤突變負(fù)荷,PD-L1表達(dá)腫瘤微環(huán)境表達(dá)譜,T細(xì)胞浸潤(rùn)（T

31、IL）T細(xì)胞組庫(kù),,腸道菌群,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,25,,2018新年首期Science，重磅三連發(fā)——,腸道菌群影響腫瘤免疫治療效果,,腸道菌群對(duì)免疫治療有重要影響,,特定腸道菌群缺乏，使肺癌、腎癌患者的抗PD-1療法響應(yīng)差1；腸道菌群的組成和多樣性，與黑色素瘤患者的免疫治療獲益相關(guān)2,3；腸道菌群有助于免疫治療的療法優(yōu)

32、化，Biomarker開(kāi)發(fā)和機(jī)理研究,,腸道菌群的常用研究手段——16s rRNA基因測(cè)序鳥(niǎo)槍法宏基因組測(cè)序；,,賽默飛腸道菌群方案,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,26,1. Routy et al., Science 359, 91–97 (2018)；2. V. Gopalakrishnan et al., Science 10.1

33、126/science.aan4236 (2017)；3. Matson et al., Science 359, 104–108 (2018),,,擴(kuò)增16s區(qū)域,,,文庫(kù)構(gòu)建,,,模板制備,,,測(cè)序,,,數(shù)據(jù)分析,,更長(zhǎng)、更快、數(shù)據(jù)分析更簡(jiǎn)單的賽默飛16s檢測(cè)方案,,,為分型更準(zhǔn)，測(cè)更多V區(qū)，reads是否夠長(zhǎng)？為提高效率，數(shù)據(jù)分析夠不夠簡(jiǎn)單？,,16s客戶(hù)疑問(wèn),賽默飛提供：長(zhǎng)達(dá)600bp reads，業(yè)界最長(zhǎng)；出具16s數(shù)

34、據(jù)分析、注釋、分類(lèi)完整報(bào)告；2天內(nèi)完成樣本到報(bào)告的工作,,Ion 16s宏基因組試劑盒(或)根據(jù)需求設(shè)計(jì)V區(qū)引物,Ion Xpress? Plus片段文庫(kù)試劑盒,,,,,Ion Chef，Genestudio S5自動(dòng)化模板制備和測(cè)序平臺(tái),Ion Reporter16s分析流程,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,27,,,可靠的賽默飛鳥(niǎo)槍

35、法宏基因組方案,,Routy等人在2018首期Science發(fā)表文章 ——“應(yīng)用Ion Torrent NGS平臺(tái)，和鳥(niǎo)槍法宏基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)腸道菌群與NSCLC和RCC的抗PD-1療效相關(guān)”,Routy et al., Science 359, 91–97 (2018)；,,文庫(kù)構(gòu)建,,,模板制備,,,測(cè)序,,,數(shù)據(jù)分析,Ion Xpress? Plus片段文庫(kù)試劑盒,,,,Ion Chef，Genestudio S5自動(dòng)化模

36、板制備和測(cè)序平臺(tái),,數(shù)據(jù)可承接多種成熟分析軟件,,,,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,28,,,腫瘤免疫 治療獲益,腫瘤免疫原性,腫瘤微環(huán)境,免疫組庫(kù),腸道菌群,,賽默飛方案多角度、全方位支持腫瘤免疫治療研究,For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,29,PD-

37、L1表達(dá)腫瘤微環(huán)境表達(dá)譜,T細(xì)胞浸潤(rùn)（TIL）T細(xì)胞組庫(kù),MMR/MSI腫瘤突變負(fù)荷賽默飛腫瘤突變負(fù)荷方案Oncomine Tumor Mutation Load,賽默飛腫瘤微環(huán)境研究方案Oncomine Immune Response Research Assay,賽默飛免疫組庫(kù)方案AmpliSeq Immune Repertoire Assay, TCR beta,腸道宏基因組賽默飛腸道菌群研究方案 16s rRN

38、A Sequencing Shortgun Sequencing,,,賽默飛助力中國(guó)腫瘤免疫治療研究,30,,,賽默飛腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療研究全方位解決方案,,Oncology research specimen,Routine research,Translational,FFPE-basedsolutions,Liquid biopsysolutions,Immuno-oncologysolutions,+,+,,,,Full ch

39、aracterization of oncology samples,Oncomine? FocusAssay,Oncomine?Comprehensive Assay,Oncomine? BRCAResearch Assay,Oncomine? Pan- Cancer Cell-Free Assay,Oncomine? cfDNA Assaysfor Lung, Breast, Colon,Oncomine? Tum

40、or Mutation Load Assay,Ion AmpliSeq? Immune Repertoire Assay Plus,TCR ?,Oncomine? Immune Response Research Assay,Heme-oncology solutions,Liquid biopsy solutions,Immuno-oncology solutions,Oncomine? Lung cfTNA Re

41、search Assay,Oncomine? Breast cfDNA Research Assay v2,FFPE-based solutions,Heme-oncologysolutions,+,,Oncomine? Myeloid Research Assay,31,Ion 16s宏基因組試劑盒,The content provided herein may relate to products that have n

42、ot been officially released and are subject to change without notice.For Research Use Only. Not for use in diagnostic procedures.,Page 3 Reference:1. Sharma P et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(10):3967-3972.2

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